آتورواستاتین

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
آتورواستاتین
داده‌های بالینی
تلفظ‎/əˌtɔːrvəˈstætən/‎
نام‌های تجاریLipitor, Sortis, others
AHFS/Drugs.commonograph
مدلاین پلاسa600045
داده‌ها
رده‌بندی داروهای
بارداری
روش مصرف داروخوراکی
کد ATC
وضعیت قانونی
وضعیت قانونی
داده‌های فارماکوکینتیک
زیست فراهمی۱۲٪
متابولیسمکبدی (CYP3A4)
نیمه‌عمر حذف۱۴ ساعت
دفعصفرا
شناسه‌ها
  • (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid
شمارهٔ سی‌ای‌اس
پاب‌کم CID
IUPHAR/BPS
دراگ‌بنک
کم‌اسپایدر
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
لیگاند بانک داده پروتئین
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.125.464 ویرایش در ویکی‌داده
داده‌های فیزیکی و شیمیایی
فرمول شیمیاییC۳۳H۳۵F۱N۲O۵
جرم مولی۵۵۸٫۶۵۰ g·mol−1
مدل سه بعدی (جی‌مول)
  • O=C(O)C[C@H](O)C[C@H](O)CCn2c(c(c(c2c1ccc(F)cc1)c3ccccc3)C(=O)Nc4ccccc4)C(C)C
  • InChI=1S/C33H35FN2O5/c1-21(2)31-30(33(41)35-25-11-7-4-8-12-25)29(22-9-5-3-6-10-22)32(23-13-15-24(34)16-14-23)36(31)18-17-26(37)19-27(38)20-28(39)40/h3-16,21,26-27,37-38H,17-20H2,1-2H3,(H,35,41)(H,39,40)/t26-,27-/m1/s1 ✔Y
  • Key:XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N ✔Y
  (صحت‌سنجی)

آتورواستاتین (به انگلیسی: Atorvastatin) که با نام تجاری لیپیتور نیز فروخته می‌شود، یک داروی استاتینی است که برای پیشگیری از بیماری‌های قلبی عروقی در افراد در معرض خطر بالا و برای درمان سطوح غیرطبیعی چربی استفاده می‌شود.[۲] برای پیشگیری از بیماری‌های قلبی عروقی، استاتین‌ها خط اول درمان هستند.[۲] آتورواستاتین به صورت خوراکی مصرف می‌شود.[۲] عوارض جانبی رایج آن، شامل درد مفاصل، اسهال، سوزش معده، حالت تهوع و دردهای عضلانی است.[۲] عوارض جانبی جدی ممکن است شامل رابدومیولیز، مشکلات کبدی و دیابت باشد.[۲] مصرف آتورواستاتین در دوران بارداری ممکن است به جنین آسیب برساند.[۲] آتورواستاتین مانند همه استاتین‌ها با مهار HMG-COA ردوکتاز، (آنزیمی که در کبد یافت می‌شود و در تولید کلسترول نقش دارد) عمل می‌کند.[۲] آتورواستاتین در سال ۱۹۸۶ به ثبت رسید و در سال ۱۹۹۶ برای استفاده پزشکی در ایالات متحده تأیید شد.[۲][۳] این دارو در فهرست داروهای ضروری سازمان جهانی بهداشت قرار دارد.[۴] این دارو به عنوان یک داروی عمومی در دسترس است و نسبتاً ارزان می‌باشد.[۲][۵] در سال ۲۰۱۹، این دارو با بیش از ۱۱۲ میلیون نسخه، متداول‌ترین داروی تجویز شده در ایالات متحده بود.[۶][۷]

موارد مصرف[ویرایش]

کاربردهای اولیه آتورواستاتین برای درمان دیس لیپیدمی (اختلال چربی خون) و پیشگیری از بیماری‌های قلبی عروقی است.[۸]

همچنین در درمان هیپرکلسترولمی و کاهش چربی خون نیز مؤثر است. البته هرچند تأثیر اصلی آتورواستاتین در کاهش کلسترول خون است ولی به میزان کمتری تری گلیسرید خون را نیز کاهش می‌دهد.[۸]

اختلال چربی خون[ویرایش]

بیماری‌های قلبی-عروقی[ویرایش]

یک متاآنالیز در سال ۲۰۱۴ نشان داد که درمان با استاتین با دوز بالا در مقایسه با درمان با استاتین با دوز متوسط یا کم در کاهش حجم پلاک در بیماران مبتلا به سندرم حاد کرونری به‌طور قابل توجهی مؤثر تر بود.[۲۴] کارآزمایی SATURN که اثرات دوز بالای آتورواستاتین و روزوواستاتین را مقایسه کرد نیز این یافته‌ها را تأیید کرد.[۲۵] با وجود دوز بالا، بازوی مطالعه پراواستاتین ۴۰ میلی‌گرمی در کارآزمایی REVERSAL نتوانست پیشرفت پلاک را متوقف کند، که نشان می‌دهد عوامل دیگری مانند استفاده از استاتین، مدت زمان و محل پلاک نیز ممکن است بر کاهش حجم پلاک و در نتیجه تثبیت پلاک تأثیر بگذارد.[۲۶] به‌طور کلی، کاهش پلاک باید به عنوان یک نقطه پایانی جایگزین در نظر گرفته شود و نباید به‌طور مستقیم برای تعیین مزایای بالینی درمان مورد استفاده قرار گیرد.[۲۵][۲۶] هنگام در نظر گرفتن دوز بالای استاتین درمانی، خطر افزایش عوارض جانبی نیز باید در نظر گرفته شود.[۲۴][۲۵][۲۶]

بیماری‌های کلیوی[ویرایش]

شواهدی از بررسی سیستماتیک و متاآنالیزها وجود دارد که استاتین‌ها، به‌ویژه آتورواستاتین، هم کاهش عملکرد کلیه (eGFR) و هم شدت دفع پروتئین در ادرار را کاهش می‌دهند،[۲۷][۲۸][۲۹] با دوزهای بالاتر اثر بیشتری دارند.[۲۸][۲۹] داده‌ها در مورد اینکه آیا استاتین‌ها خطر نارسایی کلیه را کاهش می‌دهند یا خیر متناقض است.[۲۷] استاتین‌ها، از جمله آتورواستاتین، قبل از جراحی قلب از آسیب حاد کلیه جلوگیری نمی‌کنند.[۳۰]

قبل از تجویز ماده حاجب (CM)، درمان پیش از درمان با آتورواستاتین می‌تواند خطر آسیب حاد کلیه ناشی از کنتراست (CI-AKI) را در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) کاهش دهد (eGFR کمتر از ۶۰ میلی‌لیتر بر دقیقه بر ۱٫۷۳m2) که تحت اقدامات مداخله ای مانند کاتتریزاسیون قلبی، آنژیوگرافی عروق کرونری (CAG) یا مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) قرار می‌گیرند.[۳۱][۳۲][۳۳] یک متاآنالیز 21 RCT تأیید کرد که درمان با آتورواستاتین با دوز بالا (۸۰ میلی‌گرم) موثرتر از درمان با دوز معمولی یا دوز پایین استاتین در پیشگیری از CI-AKI است.[۳۱] درمان با آتورواستاتین همچنین می‌تواند به جلوگیری از دیالیز در بیمارستان پس از تجویز CM کمک کند، با این حال هیچ مدرکی مبنی بر کاهش مرگ و میر ناشی از همه علل مرتبط با CI-AKI وجود ندارد.[۳۱][۳۲] به‌طور کلی، شواهد به این نتیجه رسیدند که درمان با استاتین، صرف نظر از دوز، همچنان در کاهش خطر CI-AKI از عدم درمان یا دارونما مؤثرتر است.[۳۱][۳۲][۳۳][۳۴]

مصرف[ویرایش]

استاتین‌ها (عمدتا سیمواستاتین) در ترکیب با فیبرات‌ها برای مدیریت دیس لیپیدمی در بیمارانی که دیابت نوع ۲ دارند و خطر بیماری قلبی عروقی بالایی دارند آزمایش شده‌است، با این حال، مزایای بالینی محدودی برای اکثر پیامدهای قلبی عروقی ذکر شده‌است.[۳۵][۳۶]

در حالی که بسیاری از داروهای استاتین باید قبل از خواب برای اثر بهینه تجویز شوند، آتورواستاتین را می‌توان در هر زمانی از روز مصرف کرد، به شرطی که به‌طور مداوم یک بار در روز و در همان زمان مصرف شود.[۳۷][۳۸]

گروه‌های خاص[ویرایش]

  • سالمندان: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین در افراد مسن سالم بیشتر از بزرگسالان جوان است و داده‌های بالینی نشان می‌دهد که میزان بیشتری از کاهش LDL در هر دوزی برای افراد جمعیت در مقایسه با بزرگسالان جوان وجود دارد.[۱۶]
  • کودکان: اطلاعات فارماکوکینتیک برای این گروه در دسترس نیست.[۱۶]
  • جنسیت: غلظت پلاسما در زنان به‌طور کلی بیشتر از مردان است، اما از نظر بالینی تفاوت معنی‌داری در میزان کاهش LDL بین مردان و زنان وجود ندارد.[۱۶]
  • نارسایی کلیه: بیماری کلیوی از نظر آماری تأثیر معنی داری بر غلظت آتورواستاتین در پلاسما ندارد و ملاحظات تنظیم مصرف را فقط باید در زمینه سلامت کلی بیمار در نظر گرفت.[۳۹][۴۰]
  • همودیالیز: شواهدی با کیفیت متوسط تا بالا برای نشان دادن فقدان مزایای بالینی واضح و قابل توجه استاتین‌ها، از جمله آتورواستاتین، در به حداقل رساندن آنفارکتوس میوکارد غیرکشنده، سکته مغزی و مرگ و میر قلبی-عروقی در بیماران بزرگسال تحت همودیالیز وجود دارد. (از جمله مبتلایان به دیابت یا بیماری‌های زمینه ای قلبی-عروقی، علیرغم کاهش مرتبط بالینی در سطح کلسترول تام و LDL)[۴۱][۴۲] با این حال، یک تجزیه و تحلیل تعقیبی روی آتورواستاتین نشان داد که ممکن است همچنان در کاهش حوادث قلبی ترکیبی، مرگ و میر قلبی و تمام علل در افرادی که کلسترول LDL پایه بالاتر از ۳٫۷۵ میلی مول در لیتر دارند، مفید باشد.[۴۳] در حالی که مطالعه SHARP نشان داد که درمان‌های کاهش دهنده کلسترول LDL (به عنوان مثال ترکیب استاتین-ازتیمیب) در کاهش خطرات حوادث آترواسکلروتیک عمده در بیماران CKD از جمله بیماران دیالیز مؤثر است، تجزیه و تحلیل زیر گروه بیماران همودیالیزی هیچ مزیت قابل‌توجهی را نشان نداد.[۴۴] اینکه آیا همودیالیز بر سطح استاتین تأثیری داشته یا نه، به‌طور خاص در این کارآزمایی‌های اصلی مورد بررسی قرار نگرفت.
  • نارسایی کبدی: افزایش سطح دارو را می‌توان در بیماران مبتلا به سیروز پیشرفته مشاهده کرد. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی باید از اقدامات احتیاطی خاصی استفاده شود.[۱۶] با وجود این نگرانی‌ها، یک بررسی سیستماتیک و تجزیه و تحلیل شواهد موجود در سال ۲۰۱۷ نشان داده‌است که استاتین‌ها، مانند آتورواستاتین، برای استفاده در سیروز پایدار و بدون علامت نسبتاً ایمن هستند و حتی ممکن است خطر پیشرفت بیماری کبد و مرگ را کاهش دهند.[۴۵]

موارد منع مصرف[ویرایش]

  • بیماری فعال کبدی: کلستاز، انسفالوپاتی کبدی، هپاتیت و یرقان
  • افزایش غیرقابل توضیح در سطوح AST یا ALT
  • بارداری: آتورواستاتین ممکن است با تأثیر بر کلسترول و تری گلیسیرید پلاسما، که برای رشد جنین ضروری هستند، به جنین آسیب برساند.[۱۶]
  • شیردهی: مقادیر کمی از سایر داروهای استاتین به شیر مادر منتقل می‌شود، اگرچه آتورواستاتین به‌طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته‌است.[۱۶] به دلیل خطر ایجاد اختلال در متابولیسم لیپیدهای شیرخوار، آتورواستاتین با شیردهی سازگاری ندارد.[۴۶]
  • افزایش قابل توجه سطح CPK یا در صورت مشکوک شدن یا تشخیص میوپاتی پس از شروع دوز آتورواستاتین: به ندرت، آتورواستاتین ممکن است باعث رابدومیولیز شود و ممکن است بسیار جدی باشد که منجر به آسیب حاد کلیه به دلیل میوگلوبینوری شود.[۴۷] در صورت مشکوک یا تشخیص رابدومیولیز، درمان با آتورواستاتین باید فوراً قطع شود.[۴۸] احتمال ابتلا به میوپاتی با تجویز همزمان سیکلوسپورین، مشتقات اسید فیبریک، اریترومایسین، نیاسین و ضد قارچ‌های آزول افزایش می‌یابد.[۱۶]

با کریپ فورت هم نخورید (دکتر معین)

عوارض جانبی[ویرایش]

عمده[ویرایش]

  • دیابت نوع ۲ در تعداد کمی از افراد مشاهده می‌شود و یک اثر طبقه غیر معمول از همه استاتین‌ها است.[۴۹][۵۰][۵۱] با این حال، مزایای استاتین درمانی در پیشگیری از سکته مغزی کشنده و غیرکشنده، بیماری عروق کرونر کشنده قلب و آنفارکتوس غیر کشنده میوکارد قابل توجه است.[۵۲] برای اکثر افراد، مزایای استاتین درمانی بسیار بیشتر از خطر ابتلا به دیابت است.[۵۳] یک متاآنالیز در سال ۲۰۱۰ نشان داد که هر ۲۵۵ نفر تحت درمان با استاتین به مدت چهار سال - کاهش ۵٫۴ رخداد اصلی عروق کرونر را به همراه داشت و تنها یک مورد جدید دیابت را ایجاد کرد.[۵۳]
  • شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد عوارض جانبی مانند میوپاتی و میالژی در بیمارانی که دوزهای بالاتر آتورواستاتین را در صورت مصرف طولانی مدت مصرف می‌کنند، بیشتر رخ می‌دهد.[۵۴][۵۵] همچنین در صورت مصرف طولانی مدت استاتین‌ها با سایر داروهای همزمان، خطر افزایش رابدومیولیز ناشی از استاتین نیز وجود دارد. همان‌طور که قبلاً ذکر شد، در صورت بروز این مشکل باید فوراً مصرف آتورواستاتین قطع شود.[۵۶]
  • ناهنجاری‌های مداوم آنزیم‌های کبدی (افزایش ترانس آمینازهای کبدی) ثبت شده‌است.[۵۷] افزایش سه برابری بیشتر از حد طبیعی در ۰٫۵٪ از افرادی که به جای دارونما با آتورواستاتین ۱۰ میلی‌گرم تا ۸۰ میلی‌گرم تحت درمان قرار گرفتند، ثبت شد.[۵۸] توصیه می‌شود قبل از شروع درمان با آتورواستاتین، عملکرد کبد با آزمایش‌های آزمایشگاهی ارزیابی شود و پس از آن طبق اندیکاسیون بالینی تکرار شود. اگر در حین مصرف آتورواستاتین شواهدی مبنی بر آسیب جدی کبدی رخ دهد، باید مصرف آن را قطع کرد و تا زمانی که علت اختلال عملکرد کبدی مشخص نشده‌است، مجدداً شروع نشود. اگر علت دیگری یافت نشد، مصرف آتورواستاتین باید به‌طور دائم قطع شود.[۱۶]

شایع[ویرایش]

در کارآزمایی‌های بالینی موارد زیر در ۱ تا ۱۰ درصد از افرادی که آتورواستاتین مصرف می‌کنند مشاهده شده‌است:

سایر[ویرایش]

شناختی[ویرایش]

گزارش‌های نادری از کاهش برگشت‌پذیر حافظه و سردرگمی با همه استاتین‌ها، از جمله آتورواستاتین، وجود دارد. با این حال، شواهد کافی برای ارتباط مصرف استاتین با اختلالات شناختی وجود ندارد، و خطرات شناختی احتمالاً با اثرات مفید تبعیت از درمان با استاتین بر بیماری‌های قلبی عروقی و عروق مغزی غلبه می‌کند.[۶۱][۶۲][۶۳][۶۴]

پانکراتیت[ویرایش]

شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از آتورواستاتین ممکن است خطر پانکراتیت حاد را در افرادی که در حال حاضر در معرض خطر بالاتری هستند، افزایش دهد.[۶۵][۶۶] با این حال، شواهدی نیز وجود دارد که نشان می‌دهد مصرف آتورواستاتین با کاهش سطح تری گلیسیرید، خطر پانکراتیت حاد را در افراد مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی خفیف تا متوسط کاهش می‌دهد.[۶۶]

اختلال نعوظ[ویرایش]

به نظر می‌رسد استاتین‌ها تأثیر مثبتی بر اختلال نعوظ دارند.[۶۷][۶۸]

برهم کنش[ویرایش]

فیبرات‌ها دسته ای از داروها هستند که می‌توانند برای هیپرلیپیدمی مختلط شدید یا مقاوم به درمان در ترکیب با استاتین‌ها یا به صورت تک درمانی استفاده شوند. درمان همزمان آتورواستاتین با داروهایی از گروه دارویی فیبرات (مانند ژمفیبروزیل، فنوفیبرات) می‌تواند خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهد.[۶۹][۷۰][۷۱][۷۲]

مصرف همزمان آتورواستاتین با یکی از مهارکننده‌های CYP3A4 مانند ایتراکونازول،[۷۳] تلیترومایسین و وریکونازول، ممکن است غلظت پلاسمایی آتورواستاتین را افزایش دهد که ممکن است منجر به عوارض جانبی شود. این احتمال کمتر در مورد سایر مهارکننده‌های CYP3A4 مانند دیلتیازم، اریترومایسین، فلوکونازول، کتوکونازول، کلاریترومایسین، سیکلوسپورین، مهارکننده‌های پروتئاز یا وراپامیل وجود دارد،[۷۴] و تنها به ندرت با سایر مهارکننده‌های CYP3A4، مانند آمیودارون و آپپرپیتانت، اتفاق می‌افتد.[۴۸] اغلب، بوزنتان، فسفنی توئین و فنی توئین که القاء کننده CYP3A4 هستند، می‌توانند غلظت پلاسمایی آتورواستاتین را کاهش دهند. اما به ندرت، باربیتورات‌ها، کاربامازپین، افاویرنز، نویراپین، اکسکاربازپین، ریفامپین و ریفامایسین،[۷۵] که القاکننده‌های CYP3A4 نیز هستند، می‌توانند غلظت آتورواستاتین را در پلاسما کاهش دهند. داروهای ضدبارداری خوراکی باعث افزایش AUC برای نورتی استرون و اتینیل استرادیول شدند. این افزایش‌ها باید در هنگام انتخاب یک ضدبارداری خوراکی برای زنی که آتورواستاتین مصرف می‌کند در نظر گرفته شود.[۱۶]

آنتی اسیدها به ندرت می‌توانند غلظت پلاسمایی داروهای استاتین را کاهش دهند، اما تأثیری بر اثر کاهش LDL-C ندارند.[۷۶]

همچنین ثابت شده‌است که نیاسین خطر ابتلا به میوپاتی یا رابدومیولیز را افزایش می‌دهد.[۴۸]

برخی استاتین‌ها همچنین ممکن است غلظت سایر داروها مانند وارفارین یا دیگوکسین را تغییر دهند که منجر به تغییر در اثر یا نیاز به نظارت بالینی می‌شود.[۴۸]

افزایش سطح دیگوکسین به دلیل آتورواستاتین یک افزایش ۱٫۲ برابری در ناحیه زیر منحنی (AUC) است که منجر به یک تداخل دارویی جزئی می‌شود. انجمن قلب آمریکا بیان می‌کند که ترکیب دیگوکسین و آتورواستاتین منطقی است.[۷۷] برخلاف برخی دیگر از استاتین‌ها، آتورواستاتین با غلظت وارفارین به روش بالینی معنی دار (مشابه پیتاواستاتین) تعامل ندارد.[۷۷]

مکمل ویتامین دی غلظت آتورواستاتین و متابولیت فعال را کاهش می‌دهد، اما به‌طور هم افزایی غلظت LDL و کلسترول کل را کاهش می‌دهد.[۷۸]

اجزای آب گریپ فروت از مهارکننده‌های شناخته شده CYP3A4 روده ای هستند. نوشیدن آب گریپ فروت همراه با آتورواستاتین ممکن است باعث افزایش Cmax و ناحیه زیر منحنی (AUC) شود. این یافته در ابتدا نگرانی‌هایی را در مورد سمیت ایجاد کرد و در سال ۲۰۰۰، توصیه شد که افرادی که آتورواستاتین مصرف می‌کنند نباید آب گریپ فروت را «به شیوه ای بدون نظارت» مصرف کنند.[۷۹] مصرف با دوزهای پایین‌تر آتورواستاتین نشان داده‌است که آب گریپ فروت باعث افزایش سطح آتورواستاتین در خون می‌شود که می‌تواند خطر عوارض جانبی را افزایش دهد.[۸۰][۸۱][۸۲] هیچ مطالعه‌ای که تأثیر مصرف آب گریپ فروت را ارزیابی کرده باشد شامل شرکت‌کنندگانی نشده‌است که بالاترین دوز آتورواستاتین (۸۰ میلی‌گرم روزانه) را دریافت کرده‌اند،[۸۰][۸۱][۸۲] که اغلب برای افراد با سابقه بیماری‌های قلبی عروقی (مانند حمله قلبی) تجویز می‌شود؛ یا سکته مغزی ایسکمیک یا در افرادی که در معرض خطر بالای بیماری قلبی عروقی قرار دارند. افرادی که آتورواستاتین مصرف می‌کنند باید قبل از مصرف آب گریپ فروت با پزشک یا داروساز خود مشورت کنند، زیرا اثرات مصرف آب گریپ فروت بر روی آتورواستاتین با توجه به عواملی مانند مقدار و دفعات مصرف آب میوه، تفاوت در ترکیبات آبمیوه و آماده‌سازی آب میوه بین دسته‌ها یا مارک‌های مختلف، در کیفیت و روش تهیه متفاوت خواهد بود.[۸۳]

زمانی که آتورواستاتین همراه با کلشی سین تجویز می‌شود، چند مورد میوپاتی گزارش شده‌است.[۱۶]

مکانیسم اثر[ویرایش]

همانند سایر استاتین‌ها، آتورواستاتین یک مهارکننده رقابتی HMG-COA ردوکتاز است. با این حال، برخلاف بسیاری دیگر، این یک ترکیب کاملاً مصنوعی است.

HMG-CoA ردوکتاز کاهش ۳-هیدروکسی-۳- متیل گلوتاریل-کوآنزیم آ (HMG-CoA) به موالونات را کاتالیز می‌کند، که مرحله محدود کننده سرعت در بیوسنتز کلسترول کبدی است. مهار آنزیم سنتز کلسترول را کاهش می‌دهد و بیان گیرنده‌های لیپوپروتئین با چگالی کم (گیرنده‌های LDL) را در سلول‌های کبدی افزایش می‌دهد. این امر جذب LDL توسط سلول‌های کبدی را افزایش می‌دهد و میزان کلسترول LDL را در خون کاهش می‌دهد. آتورواستاتین مانند سایر استاتین‌ها سطح تری گلیسیرید خون را کاهش می‌دهد و سطح کلسترول HDL را کمی افزایش می‌دهد.

در افراد مبتلا به سندرم حاد کرونری، درمان با آتورواستاتین با دوز بالا ممکن است نقش تثبیت پلاک را ایفا کند.[۸۴][۸۵] در دوزهای بالا، استاتین‌ها اثرات ضد التهابی دارند، باعث کاهش هسته پلاک نکروزه می‌شوند و عملکرد اندوتلیال را بهبود می‌بخشند، که منجر به تثبیت پلاک و گاهی پسرفت پلاک می‌شود.[۸۵][۸۴] انتظار مشابهی با استفاده از آتورواستاتین با دوز بالا به عنوان یک نوع پیشگیری از عود سکته مغزی ترومبوتیک ثانویه وجود دارد.[۸۶][۸۷][۸۸]

فارماکودینامیک[ویرایش]

کبد محل اصلی عمل آتورواستاتین است، زیرا این محل اصلی سنتز کلسترول و پاکسازی LDL است. این دوز آتورواستاتین به جای غلظت داروی سیستمیک است که با میزان کاهش LDL-C ارتباط دارد.[۱۶] در یک مرور سیستماتیک کاکرین، میزان وابسته به دوز آتورواستاتین بر روی لیپیدهای خون تعیین شد. در محدوده دوز ۱۰ تا ۸۰ میلی‌گرم در روز کلسترول تام ۲۷٫۰ درصد به ۳۷٫۹ درصد، کلسترول LDL 37.1 درصد به ۵۱٫۷ درصد و تری گلیسیرید ۱۸٫۰ درصد به ۲۸٫۳ درصد کاهش یافت.[۸۹]

فارماکوکینتیک[ویرایش]

جذب[ویرایش]

وقتی آتورواستاتین به صورت خوراکی مصرف شود، جذب سریعی می‌شود و زمان تقریبی آن تا حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) 1 تا ۲ ساعت است. فراهمی زیستی مطلق دارو حدود ۱۴٪ است، اما دسترسی سیستمیک برای فعالیت HMG-CoA ردوکتاز تقریباً ۳۰٪ است. آتورواستاتین تحت کلیرانس روده ای بالا و متابولیسم گذر اول قرار می‌گیرد که علت اصلی دسترسی سیستمیک پایین است. تجویز آتورواستاتین همراه با غذا باعث کاهش ۲۵ درصدی Cmax (نرخ جذب) و کاهش ۹ درصدی در AUC (میزان جذب) می‌شود، اگرچه غذا تأثیری بر اثر کاهش LDL-C پلاسما برای آتورواستاتین ندارد. تجویز دوز عصرانه باعث کاهش Cmax و AUC هر کدام تا ۳۰ درصد می‌شود. با این حال، زمان تجویز آتورواستاتین در کاهش LDL-C پلاسما تأثیری ندارد.

پخش[ویرایش]

متوسط حجم توزیع آتورواستاتین تقریباً ۳۸۱ لیتر است. این آتورواستاتین به شدت به پروتئین متصل می‌شود (۹۸٪) و مطالعات نشان داده‌است که احتمالاً در شیر مادر ترشح می‌شود.

متابولیسم[ویرایش]

متابولیسم آتورواستاتین در درجه اول از طریق هیدروکسیلاسیون سیتوکروم P450 (3A4) برای تشکیل متابولیت‌های ارتو و پاراهیدروکسیله فعال و همچنین متابولیت‌های مختلف بتا اکسیداسیون است. متابولیت‌های ارتو و پاراهیدروکسیله مسئول ۷۰٪ فعالیت سیستمیک HMG-CoA ردوکتاز هستند. متابولیت ارتوهیدروکسی از طریق گلوکورونیداسیون متابولیسم بیشتری را متحمل می‌شود. به عنوان سوبسترای ایزوآنزیم CYP3A4، حساسیت به مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 را نشان می‌دهد تا غلظت‌های پلاسمایی را افزایش یا کاهش دهند. این تداخل در شرایط آزمایشگاهی با تجویز همزمان اریترومایسین، یک مهارکننده ایزوآنزیم شناخته شده CYP3A4، که منجر به افزایش غلظت آتورواستاتین در پلاسما شد، مورد آزمایش قرار گرفت. همچنین آتورواستاتین یک مهارکننده سیتوکروم 3A4 است.

دفع[ویرایش]

آتورواستاتین عمدتاً از طریق دفع صفراوی کبدی دفع می‌شود و کمتر از ۲ درصد آن از طریق ادرار دفع می‌شود. دفع صفرا به دنبال متابولیسم کبدی یا خارج کبدی صورت می‌گیرد. به نظر نمی‌رسد که گردش خون آنتروکبدی وجود داشته باشد. نیمه عمر آتورواستاتین تقریباً ۱۴ ساعت است. قابل توجه، به نظر می‌رسد که فعالیت مهاری ردوکتاز HMG-CoA نیمه عمری بین ۲۰ تا ۳۰ ساعت دارد که تصور می‌شود به دلیل متابولیت‌های فعال باشد. آتورواستاتین همچنین یک سوبسترای انتقال دهنده خروجی P-گلیکوپروتئین روده ای است که دارو را در حین جذب دارو به داخل مجرای روده برمی‌گرداند.[۴۸]

در نارسایی کبدی، غلظت پلاسمایی آتورواستاتین به‌طور قابل توجهی تحت تأثیر بیماری کبدی همزمان قرار می‌گیرد. افراد مبتلا به بیماری کبدی در مرحله Child-Pugh A افزایش چهار برابری در Cmax و AUC را نشان می‌دهند. افراد مبتلا به بیماری کبدی مرحله B Child Pugh افزایش ۱۶ برابری در Cmax و افزایش ۱۱ برابری در AUC را نشان می‌دهند.[۱۶]

فارماکوژنتیک[ویرایش]

چندین پلی مورفیسم ژنتیکی ممکن است با افزایش عوارض جانبی مربوط به استاتین با پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) در ژن SLCO1B1 مرتبط باشد که شیوع میوپاتی مربوط به استاتین را ۴۵ برابر بیشتر از افراد بدون پلی‌مورفیسم نشان می‌دهد.[۹۰]

مطالعات متعددی وجود دارد که انواع ژنتیکی و پاسخ‌های متغیر به آتورواستاتین را نشان می‌دهد.[۹۱][۹۲] پلی‌مورفیسم‌هایی که اهمیت ژنوم گسترده‌ای را در جمعیت قفقازی نشان دادند، SNPs در منطقه APOE بودند. rs445925،[۹۱]rs7412،[۹۲]rs429358[۹۲] و rs4420638[۹۱] که هنگام درمان با آتورواستاتین بسته به ژنوتیپ، پاسخ متغیر LDL-c را نشان دادند.[۹۱][۹۲] یکی دیگر از گونه‌های ژنتیکی که اهمیت ژنومی گسترده‌ای را در قفقازی‌ها نشان داد، SNP rs10455872 در ژن LPA بود که منجر به سطوح بالاتر Lp(a) می‌شود که باعث کاهش ظاهری LDL-c به آتورواستاتین می‌شود.[۹۱] این مطالعات در جمعیت قفقازی بود، تحقیقات بیشتری با یک گروه بزرگ باید در قومیت‌های مختلف انجام شود تا پلی مورفیسم‌های بیشتری شناسایی شود که می‌تواند بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین و پاسخ درمانی تأثیر بگذارد.[۹۱]

سنتز شیمیایی[ویرایش]

سنتز آتورواستاتین در تولید تجاری (فرایند) شیمی. مرحله کلیدی ایجاد مراکز استریو این دارو، از طریق استفاده اولیه از یک محصول طبیعی ارزان قیمت (رویکرد استخر کایرال)
سنتز آتورواستاتین در طول کشف شیمی. مرحله کلیدی ایجاد مراکز استریو، با استفاده از رویکرد کمکی استر کایرال.

اولین سنتز آتورواستاتین در پارک دیویس که در طول کشف دارو رخ داد، راسمیک بود و سپس جداسازی کروماتوگرافی کایرال انانتیومرها انجام شد. یک مسیر انانتیو انتخابی اولیه برای آتورواستاتین از یک استر کمکی کایرال برای تنظیم استریوشیمی اولین از دو گروه عاملی الکل از طریق یک واکنش آلدول دیاستری انتخابی استفاده می‌کرد.[۹۳][۹۴]

هنگامی که این ترکیب وارد توسعه پیش بالینی شد، شیمی فرایند یک سنتز مقرون به صرفه و مقیاس‌پذیر ایجاد کرد.[۹۳] در مورد آتورواستاتین، یک عنصر کلیدی از سنتز کلی، تضمین خلوص استریوشیمیایی در ماده دارویی نهایی بود، و از این رو ایجاد اولین استریوستر به یک جنبه کلیدی از طراحی کلی تبدیل شد. تولید تجاری نهایی آتورواستاتین به رویکرد استخر کایرال متکی بود، جایی که استریوشیمی اولین گروه عاملی الکل در سنتز انجام شد - از طریق انتخاب اسید ایزوآسکوربیک، یک محصول طبیعی ارزان قیمت و مشتق شده از گیاه که به راحتی تهیه می‌شود.[۹۳][۹۵]

مجموعه کلسیم آتورواستاتین شامل دو یون آتورواستاتین، یک یون کلسیم و سه مولکول آب است.[۹۶]

تاریخچه[ویرایش]

بروس راث، که در سال ۱۹۸۲ توسط وارنر-لامبرت به عنوان شیمیدان استخدام شد، یک «ترکیب آزمایشی» با نام رمز CI 981 - که بعدها آتورواستاتین نامیده شد - سنتز کرد.[۹۷][۹۸] اولین بار در اوت ۱۹۸۵ ساخته شد.[۹۳][۹۷][۹۹][۱۰۰][۱۰۱] مدیریت وارنر-لامبرت نگران بود که آتورواستاتین یک همسان دارو (دارویی که اثراتی بسیار شبیه به یک داروی از پیش موجود دارد) و شبیه به رقیب مرک و شرکت لواستاتین (با نام تجاری میواکور) باشد. میواکور که اولین بار در سال ۱۹۸۷ به بازار عرضه شد، اولین استاتین صنعت بود و نسخه مصنوعی مرک - سیمواستاتین - در مراحل پیشرفته توسعه بود.[۹۸] با این وجود، بروس راث و روسایش، راجر نیوتن و رونالد کرسول، در سال ۱۹۸۵، مدیران شرکت را متقاعد کردند که این ترکیب را به آزمایش‌های بالینی پرهزینه منتقل کنند. نتایج اولیه در مقایسه آتورواستاتین با سیمواستاتین نشان داد که آتورواستاتین قوی تر و با عوارض جانبی کمتری ظاهر می‌شود.[۹۸]

در سال ۱۹۹۴، یافته‌های یک مطالعه با بودجه مرک در The Lancet منتشر شد که در آن اثر استاتین‌ها در کاهش کلسترول برای اولین بار ثابت شد که «در حملات قلبی کشنده در میان افراد مبتلا به بیماری قلبی، نه تنها استاتین کلسترول بد LDL را کاهش می‌دهد، بلکه منجر به کاهش شدید کلسترول نیز می‌شود.»[۹۸][۱۰۲]

در سال ۱۹۹۶، وارنر-لامبرت قراردادی برای فروش لیپیتور با فایزر منعقد کرد و در سال ۲۰۰۰، فایزر وارنر-لامبرت را به قیمت ۹۰٫۲ میلیارد دلار خریداری کرد.[۱۰۳][۹۳][۹۹][۱۰۰] لیپتور در سال ۱۹۹۶ وارد بازار شد.[۱۰۱][۱۰۴] در سال ۲۰۰۳، لیپتور به پرفروش‌ترین دارو در ایالات متحده تبدیل شد.[۹۷] از سال ۱۹۹۶ تا ۲۰۱۲، تحت نام تجاری لیپیتور، آتورواستاتین با بیش از ۱۲۵ میلیارد دلار فروش در طی ۱۴٫۵ سال، به پرفروش‌ترین داروی جهان در تمام دوران تبدیل شد.[۱۰۵] و ۱۳ میلیارد دلار در سال در اوج خود،[۱۰۶] لیپیتور به تنهایی «تا یک چهارم درآمد سالانه شرکت فایزر را برای سالها تأمین می‌کرد».[۱۰۵]

حق اختراع فایزر در مورد آتورواستاتین در نوامبر ۲۰۱۱ منقضی شد.[۱۰۷]

در جوامع[ویرایش]

اقتصاد[ویرایش]

آتورواستاتین نسبتاً ارزان است.[۵] بر اساس مفاد قانون محافظت از بیمار و مراقبت مقرون به صرفه (PPACA) در ایالات متحده، برنامه‌های بهداشتی ممکن است هزینه‌های آتورواستاتین ۱۰ میلی‌گرم و ۲۰ میلی‌گرم را برای بزرگسالان ۴۰ تا ۷۵ ساله بر اساس توصیه‌های کارگروه خدمات پیشگیرانه ایالات متحده (USPSTF) پوشش دهد.[۱۰۸][۱۰۹][۱۱۰] برخی از طرح‌ها فقط سایر استاتین‌ها را پوشش می‌دهند.[۱۱۱][۱۱۲]

فراخوانی دارو[ویرایش]

در ۹ نوامبر ۲۰۱۲، یک داروسازی هندی به نام آزمایشگاه رانباکسی، داوطلبانه دوزهای ۱۰، ۲۰ و ۴۰ میلی‌گرمی نسخه ژنریک آتورواستاتین خود را در ایالات متحده فراخواند.[۱۱۳][۱۱۴][۱۱۵] مقدار زیادی آتورواستاتین، بسته‌بندی شده در بطری‌های ۹۰ و ۵۰۰ قرص، به دلیل آلودگی احتمالی با ذرات شیشه ای بسیار کوچک شبیه به اندازه یک دانه شن (اندازه کمتر از ۱ میلی‌متر) فراخوان شد. FDA هیچ گزارشی مبنی بر آسیب ناشی از آلودگی دریافت نکرد.[۱۱۳] رانباکسی همچنین بطری‌های قرص‌های ۱۰ میلی‌گرمی را در اوت ۲۰۱۲ و مارس ۲۰۱۴ فراخوان داد، به دلیل این نگرانی که بطری‌ها ممکن است حاوی قرص‌های بزرگ‌تر و ۲۰ میلی‌گرمی باشند و در نتیجه باعث ایجاد خطاهای احتمالی در دوز شوند.[۱۱۶][۱۱۷]

جستارهای وابسته[ویرایش]

کلسترول

منابع[ویرایش]

  1. ↑ ۱٫۰ ۱٫۱ "Atorvastatin (Lipitor) Use During Pregnancy". Drugs.com. 3 February 2020. Retrieved 26 February 2020.
  2. ↑ ۲٫۰ ۲٫۱ ۲٫۲ ۲٫۳ ۲٫۴ ۲٫۵ ۲٫۶ ۲٫۷ ۲٫۸ "Atorvastatin Calcium Monograph for Professionals". Drugs.com. AHFS. Retrieved 23 December 2018.
  3. ↑ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 473. ISBN 978-3-527-60749-5.
  4. ↑ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  5. ↑ ۵٫۰ ۵٫۱ Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2014). The Top 100 Drugs e-book: Clinical Pharmacology and Practical Prescribing. Elsevier Health Sciences. p. 197. ISBN 978-0-7020-5515-7.
  6. ↑ "The Top 300 of 2019". ClinCalc. Retrieved 16 October 2021.
  7. ↑ "Atorvastatin - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Retrieved 16 October 2021.
  8. ↑ ۸٫۰ ۸٫۱ "Atorvastatin Calcium". American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 3 April 2011.
  9. ↑ ۹٫۰ ۹٫۱ ۹٫۲ McCrindle BW, Ose L, Marais AD (July 2003). "Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial". The Journal of Pediatrics. 143 (1): 74–80. doi:10.1016/S0022-3476(03)00186-0. PMID 12915827.
  10. ↑ Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, et al. (April 2006). "Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial". JAMA. 295 (13): 1556–65. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002. PMID 16533939.
  11. ↑ Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, Sprecher DL, Schwartz SL, Lupien PJ, et al. (May 1995). "Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 15 (5): 678–82. doi:10.1161/01.ATV.15.5.678. PMID 7749881.
  12. ↑ Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, Davignon J, Isaacsohn JL, Weiss SR, et al. (January 1996). "Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia". JAMA. 275 (2): 128–33. doi:10.1001/jama.1996.03530260042029. PMID 8531308.
  13. ↑ Ozaki K, Kubo T, Imaki R, Shinagawa H, Fukaya H, Ohtaki K, et al. (August 2006). "The anti-atherosclerotic effects of lipid lowering with atorvastatin in patients with hypercholesterolemia". Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 13 (4): 216–9. doi:10.5551/jat.13.216. PMID 16908955.
  14. ↑ Marais AD, Firth JC, Bateman ME, Byrnes P, Martens C, Mountney J (August 1997). "Atorvastatin: an effective lipid-modifying agent in familial hypercholesterolemia". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 17 (8): 1527–31. doi:10.1161/01.ATV.17.8.1527. PMID 9301631.
  15. ↑ Rossi S, ed. (2006). Australian medicines handbook 2006. Adelaide, S. Aust: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  16. ↑ ۱۶٫۰۰ ۱۶٫۰۱ ۱۶٫۰۲ ۱۶٫۰۳ ۱۶٫۰۴ ۱۶٫۰۵ ۱۶٫۰۶ ۱۶٫۰۷ ۱۶٫۰۸ ۱۶٫۰۹ ۱۶٫۱۰ ۱۶٫۱۱ ۱۶٫۱۲ ۱۶٫۱۳ ۱۶٫۱۴ ۱۶٫۱۵ ۱۶٫۱۶ ۱۶٫۱۷ "Lipitor- atorvastatin calcium tablet, film coated". DailyMed. Retrieved 26 February 2020.
  17. ↑ Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. (April 2003). "Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial". Lancet. 361 (9364): 1149–58. doi:10.1016/S0140-6736(03)12948-0. PMID 12686036. S2CID 9409142.
  18. ↑ Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR (June 2003). "Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis". BMJ. 326 (7404): 1423–0. doi:10.1136/bmj.326.7404.1423. PMC 162260. PMID 12829554.
  19. ↑ Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB (May 1998). "Prediction of coronary heart disease using risk factor categories". Circulation. 97 (18): 1837–47. doi:10.1161/01.CIR.97.18.1837. PMID 9603539.
  20. ↑ Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D (March 1998). "Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study)". The American Journal of Cardiology. 81 (5): 582–7. doi:10.1016/S0002-9149(97)00965-X. PMID 9514454.
  21. ↑ Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. (2004). "Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial". Lancet. 364 (9435): 685–96. doi:10.1016/S0140-6736(04)16895-5. PMID 15325833. S2CID 28885209.
  22. ↑ Neil HA, DeMicco DA, Luo D, Betteridge DJ, Colhoun HM, Durrington PN, et al. (November 2006). "Analysis of efficacy and safety in patients aged 65–75 years at randomization: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)". Diabetes Care. 29 (11): 2378–84. doi:10.2337/dc06-0872. PMID 17065671.
  23. ↑ Gentile S, Turco S, Guarino G, Sasso CF, Amodio M, Magliano P, et al. (December 2000). "Comparative efficacy study of atorvastatin vs simvastatin, pravastatin, lovastatin and placebo in type 2 diabetic patients with hypercholesterolaemia". Diabetes, Obesity & Metabolism. 2 (6): 355–62. doi:10.1046/j.1463-1326.2000.00106.x. PMID 11225965. S2CID 27148191.
  24. ↑ ۲۴٫۰ ۲۴٫۱ Banach M, Serban C, Sahebkar A, Mikhailidis DP, Ursoniu S, Ray KK, et al. (September 2015). "Impact of statin therapy on coronary plaque composition: a systematic review and meta-analysis of virtual histology intravascular ultrasound studies". BMC Medicine. 13 (1): 229. doi:10.1186/s12916-015-0459-4. PMC 4575433. PMID 26385210.
  25. ↑ ۲۵٫۰ ۲۵٫۱ ۲۵٫۲ Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, Chapman MJ, Erbel RM, Libby P, et al. (December 2011). "Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease". The New England Journal of Medicine. 365 (22): 2078–87. doi:10.1056/NEJMoa1110874. PMID 22085316.
  26. ↑ ۲۶٫۰ ۲۶٫۱ ۲۶٫۲ Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. (March 2004). "Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial". JAMA. 291 (9): 1071–80. doi:10.1001/jama.291.9.1071. PMID 14996776.
  27. ↑ ۲۷٫۰ ۲۷٫۱ Su X, Zhang L, Lv J, Wang J, Hou W, Xie X, Zhang H (June 2016). "Effect of Statins on Kidney Disease Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis". American Journal of Kidney Diseases. 67 (6): 881–892. doi:10.1053/j.ajkd.2016.01.016. PMID 26905361.
  28. ↑ ۲۸٫۰ ۲۸٫۱ Geng Q, Ren J, Song J, Li S, Chen H (August 2014). "Meta-analysis of the effect of statins on renal function". The American Journal of Cardiology. 114 (4): 562–570. doi:10.1016/j.amjcard.2014.05.033. PMID 25001155.
  29. ↑ ۲۹٫۰ ۲۹٫۱ Amarenco P, Callahan A, Campese VM, Goldstein LB, Hennerici MG, Messig M, et al. (October 2014). "Effect of high-dose atorvastatin on renal function in subjects with stroke or transient ischemic attack in the SPARCL trial". Stroke. 45 (10): 2974–2982. doi:10.1161/STROKEAHA.114.005832. PMID 25147328. S2CID 6575836.
  30. ↑ Xiong B, Nie D, Cao Y, Zou Y, Yao Y, Qian J, et al. (November 2017). "Preoperative Statin Treatment for the Prevention of Acute Kidney Injury in Patients Undergoing Cardiac Surgery: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials". Heart, Lung & Circulation. 26 (11): 1200–1207. doi:10.1016/j.hlc.2016.11.024. PMID 28242291.
  31. ↑ ۳۱٫۰ ۳۱٫۱ ۳۱٫۲ ۳۱٫۳ Zhou X, Dai J, Xu X, Wang Z, Xu H, Chen J, et al. (April 2019). "Comparative Efficacy of Statins for Prevention of Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Patients With Chronic Kidney Disease: A Network Meta-Analysis". Angiology. 70 (4): 305–316. doi:10.1177/0003319718801246. PMID 30261736. S2CID 52875826.
  32. ↑ ۳۲٫۰ ۳۲٫۱ ۳۲٫۲ Ma WQ, Zhao Y, Wang Y, Han XQ, Zhu Y, Liu NF (June 2018). "Comparative efficacy of pharmacological interventions for contrast-induced nephropathy prevention after coronary angiography: a network meta-analysis from randomized trials" (PDF). International Urology and Nephrology. 50 (6): 1085–1095. doi:10.1007/s11255-018-1814-0. PMID 29404930. S2CID 3295220.
  33. ↑ ۳۳٫۰ ۳۳٫۱ Cho A, Lee YK, Sohn SY (March 2020). "Beneficial effect of statin on preventing contrast-induced acute kidney injury in patients with renal insufficiency: A meta-analysis". Medicine. 99 (10): e19473. doi:10.1097/MD.0000000000019473. PMC 7478506. PMID 32150109.
  34. ↑ Zhang J, Guo Y, Jin Q, Bian L, Lin P (October 2018). "Meta-analysis of rosuvastatin efficacy in prevention of contrast-induced acute kidney injury". Drug Design, Development and Therapy. 12: 3685–3690. doi:10.2147/DDDT.S178020. PMC 6216974. PMID 30464400.
  35. ↑ Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. (November 2005). "Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial". Lancet. 366 (9500): 1849–1861. doi:10.1016/S0140-6736(05)67667-2. PMID 16310551. S2CID 40744740.
  36. ↑ Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR, Leiter LA, Linz P, et al. (April 2010). "Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus". The New England Journal of Medicine. 362 (17): 1563–1574. doi:10.1056/NEJMoa1001282. PMC 2879499. PMID 20228404.
  37. ↑ Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (16 May 2001). "Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP]". JAMA. 285 (19): 2486–2497. doi:10.1001/jama.285.19.2486. PMID 11368702.
  38. ↑ Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Clark LT, Hunninghake DB, et al. (July 2004). "Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines". Circulation. 110 (2): 227–39. doi:10.1161/01.CIR.0000133317.49796.0E. PMID 15249516.
  39. ↑ Lins RL, Matthys KE, Verpooten GA, Peeters PC, Dratwa M, Stolear JC, Lameire NH (May 2003). "Pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites after single and multiple dosing in hypercholesterolaemic haemodialysis patients". Nephrology, Dialysis, Transplantation. 18 (5): 967–976. doi:10.1093/ndt/gfg048. PMID 12686673.
  40. ↑ Stern RH, Yang BB, Horton M, Moore S, Abel RB, Olson SC (September 1997). "Renal dysfunction does not alter the pharmacokinetics or LDL-cholesterol reduction of atorvastatin". Journal of Clinical Pharmacology. 37 (9): 816–819. doi:10.1002/j.1552-4604.1997.tb05629.x. PMID 9549635. S2CID 752038.
  41. ↑ Wanner C, Krane V, März W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E (July 2005). "Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis". The New England Journal of Medicine. 353 (3): 238–48. doi:10.1056/NEJMoa043545. PMID 16034009.
  42. ↑ Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, et al. (April 2009). "Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis" (PDF). The New England Journal of Medicine. 360 (14): 1395–407. doi:10.1056/NEJMoa0810177. PMID 19332456.[پیوند مرده]
  43. ↑ März W, Genser B, Drechsler C, Krane V, Grammer TB, Ritz E, et al. (June 2011). "Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis". Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 6 (6): 1316–25. doi:10.2215/CJN.09121010. PMC 3109927. PMID 21493741.
  44. ↑ Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. (June 2011). "The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial". Lancet. 377 (9784): 2181–92. doi:10.1016/S0140-6736(11)60739-3. PMC 3145073. PMID 21663949.
  45. ↑ Kim RG, Loomba R, Prokop LJ, Singh S (October 2017). "Statin Use and Risk of Cirrhosis and Related Complications in Patients With Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis". Clinical Gastroenterology and Hepatology. 15 (10): 1521–1530.e8. doi:10.1016/j.cgh.2017.04.039. PMC 5605397. PMID 28479502.
  46. ↑ "TOXNET". toxnet.nlm.nih.gov. U.S. National Library of Medicine. Retrieved 29 May 2018.
  47. ↑ Hermann M, Bogsrud MP, Molden E, Asberg A, Mohebi BU, Ose L, Retterstøl K (June 2006). "Exposure of atorvastatin is unchanged but lactone and acid metabolites are increased several-fold in patients with atorvastatin-induced myopathy" (PDF). Clinical Pharmacology and Therapeutics. 79 (6): 532–9. doi:10.1016/j.clpt.2006.02.014. PMID 16765141. S2CID 12838555.
  48. ↑ ۴۸٫۰ ۴۸٫۱ ۴۸٫۲ ۴۸٫۳ ۴۸٫۴ Williams D, Feely J (2002). "Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors". Clinical Pharmacokinetics. 41 (5): 343–70. doi:10.2165/00003088-200241050-00003. PMID 12036392. S2CID 8759303.
  49. ↑ Thakker D, Nair S, Pagada A, Jamdade V, Malik A (October 2016). "Statin use and the risk of developing diabetes: a network meta-analysis". Pharmacoepidemiology and Drug Safety. Wiley. 25 (10): 1131–1149. doi:10.1002/pds.4020. PMID 27277934. S2CID 22626629.
  50. ↑ Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. (February 2010). "Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials". Lancet. Elsevier BV. 375 (9716): 735–742. doi:10.1016/s0140-6736(09)61965-6. PMID 20167359. S2CID 11544414.
  51. ↑ Shah RV, Goldfine AB (October 2012). "Statins and risk of new-onset diabetes mellitus". Circulation. 126 (18): e282–e284. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.122135. PMID 23109518.
  52. ↑ Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. (April 2003). "Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial". Lancet. 361 (9364): 1149–58. doi:10.1016/S0140-6736(03)12948-0. PMID 12686036. S2CID 9409142.
  53. ↑ ۵۳٫۰ ۵۳٫۱ Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. (November 2010). "Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials". Lancet. 376 (9753): 1670–1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5. PMC 2988224. PMID 21067804.
  54. ↑ Macedo AF, Taylor FC, Casas JP, Adler A, Prieto-Merino D, Ebrahim S (March 2014). "Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis". BMC Medicine. 12 (1): 51. doi:10.1186/1741-7015-12-51. PMC 3998050. PMID 24655568.
  55. ↑ Agrawal D, Manchanda SC, Sawhney JP, Kandpal B, Jain R, Mehta A, et al. (December 2018). "To study the effect of high dose Atorvastatin 40mg versus 80mg in patients with dyslipidemia". Indian Heart Journal. 70 (Suppl 3): S8–S12. doi:10.1016/j.ihj.2018.01.034. PMC 6310693. PMID 30595326.
  56. ↑ Mendes P, Robles PG, Mathur S (April 2014). "Statin-induced rhabdomyolysis: a comprehensive review of case reports". Physiotherapy Canada. Physiotherapie Canada. 66 (2): 124–132. doi:10.3138/ptc.2012-65. PMC 4006404. PMID 24799748.
  57. ↑ Kashani A, Phillips CO, Foody JM, Wang Y, Mangalmurti S, Ko DT, Krumholz HM (December 2006). "Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials". Circulation. 114 (25): 2788–97. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890. PMID 17159064.
  58. ↑ Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, Szarek M (September 2003). "Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients". American Journal of Cardiology. 92 (6): 670–6. doi:10.1016/S0002-9149(03)00820-8. PMID 12972104.
  59. ↑ "Statin Side Effects: Weigh the Risks and Benefits". The Mayo Clinic. Retrieved 19 April 2014.
  60. ↑ Kostapanos MS, Liamis GL, Milionis HJ, Elisaf MS (September 2010). "Do statins beneficially or adversely affect glucose homeostasis?". Current Vascular Pharmacology. 8 (5): 612–31. doi:10.2174/157016110792006879. PMID 20507274. S2CID 220905587.
  61. ↑ Ott BR, Daiello LA, Dahabreh IJ, Springate BA, Bixby K, Murali M, Trikalinos TA (March 2015). "Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". Journal of General Internal Medicine. 30 (3): 348–58. doi:10.1007/s11606-014-3115-3. PMC 4351273. PMID 25575908.
  62. ↑ Chu CS, Tseng PT, Stubbs B, Chen TY, Tang CH, Li DJ, et al. (April 2018). "Use of statins and the risk of dementia and mild cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis". Scientific Reports. 8 (1): 5804. Bibcode:2018NatSR...8.5804C. doi:10.1038/s41598-018-24248-8. PMC 5895617. PMID 29643479.
  63. ↑ Samaras K, Makkar SR, Crawford JD, Kochan NA, Slavin MJ, Wen W, et al. (November 2019). "Effects of Statins on Memory, Cognition, and Brain Volume in the Elderly". Journal of the American College of Cardiology. 74 (21): 2554–2568. doi:10.1016/j.jacc.2019.09.041. PMID 31753200.
  64. ↑ "Atorvastatin: A medicine used to lower cholesterol". 3 January 2019.
  65. ↑ Lai SW, Lin CL, Liao KF (February 2016). "Atorvastatin Use Associated With Acute Pancreatitis: A Case-Control Study in Taiwan". Medicine (به انگلیسی). 95 (7): e2545. doi:10.1097/MD.0000000000002545. PMC 4998597. PMID 26886597.
  66. ↑ ۶۶٫۰ ۶۶٫۱ Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P, Ford I, Lovato LC, Elam MB, et al. (August 2012). "Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis". JAMA. 308 (8): 804–811. doi:10.1001/jama.2012.8439. PMID 22910758.
  67. ↑ Kostis JB, Dobrzynski JM (July 2014). "The effect of statins on erectile dysfunction: a meta-analysis of randomized trials". The Journal of Sexual Medicine. 11 (7): 1626–35. doi:10.1111/jsm.12521. PMID 24684744.
  68. ↑ Cui Y, Zong H, Yan H, Zhang Y (June 2014). "The effect of statins on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis". The Journal of Sexual Medicine. 11 (6): 1367–75. doi:10.1111/jsm.12497. PMID 24628781.
  69. ↑ Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, et al. (December 2004). "Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs". JAMA. 292 (21): 2585–90. doi:10.1001/jama.292.21.2585. PMID 15572716.
  70. ↑ Iliadis EA, Rosenson RS (January 1999). "Long-term safety of pravastatin-gemfibrozil therapy in mixed hyperlipidemia". Clinical Cardiology. 22 (1): 25–8. doi:10.1002/clc.4960220110. PMC 6655916. PMID 9929751.
  71. ↑ Shek A, Ferrill MJ (July 2001). "Statin-fibrate combination therapy". The Annals of Pharmacotherapy. 35 (7–8): 908–17. doi:10.1345/aph.10315. PMID 11485144. S2CID 23785176.
  72. ↑ "Independent, reliable, relevant and respected". Therapeutic Guidelines (به انگلیسی). Retrieved 9 May 2021.
  73. ↑ Mazzu AL, Lasseter KC, Shamblen EC, Agarwal V, Lettieri J, Sundaresen P (October 2000). "Itraconazole alters the pharmacokinetics of atorvastatin to a greater extent than either cerivastatin or pravastatin". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 68 (4): 391–400. doi:10.1067/mcp.2000.110537. PMID 11061579. S2CID 26375921.
  74. ↑ Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT (December 2006). "Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 80 (6): 565–81. doi:10.1016/j.clpt.2006.09.003. PMID 17178259. S2CID 35917120.
  75. ↑ Backman JT, Luurila H, Neuvonen M, Neuvonen PJ (August 2005). "Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 78 (2): 154–67. doi:10.1016/j.clpt.2005.04.007. PMID 16084850. S2CID 8715786.
  76. ↑ McKenney JM (May 2005). "Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia". American Journal of Health-System Pharmacy. 62 (10): 1033–47. doi:10.1093/ajhp/62.10.1033. PMID 15901588.
  77. ↑ ۷۷٫۰ ۷۷٫۱ Wiggins BS, Saseen JJ, Page RL, Reed BN, Sneed K, Kostis JB, et al. (November 2016). "Recommendations for Management of Clinically Significant Drug-Drug Interactions With Statins and Select Agents Used in Patients With Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association". Circulation. 134 (21): e468–e495. doi:10.1161/CIR.0000000000000456. PMID 27754879. S2CID 19169932.
  78. ↑ Schwartz JB (February 2009). "Effects of vitamin D supplementation in atorvastatin-treated patients: a new drug interaction with an unexpected consequence". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 85 (2): 198–203. doi:10.1038/clpt.2008.165. PMID 18754003. S2CID 23604512.
  79. ↑ Kane GC, Lipsky JJ (September 2000). "Drug-grapefruit juice interactions". Mayo Clinic Proceedings. 75 (9): 933–42. doi:10.4065/75.9.933. PMID 10994829.
  80. ↑ ۸۰٫۰ ۸۰٫۱ Ando H, Tsuruoka S, Yanagihara H, Sugimoto K, Miyata M, Yamazoe Y, et al. (November 2005). "Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of pitavastatin and atorvastatin". British Journal of Clinical Pharmacology. 60 (5): 494–7. doi:10.1111/j.1365-2125.2005.02462.x. PMC 1884940. PMID 16236039.
  81. ↑ ۸۱٫۰ ۸۱٫۱ Reddy P, Ellington D, Zhu Y, Zdrojewski I, Parent SJ, Harmatz JS, et al. (September 2011). "Serum concentrations and clinical effects of atorvastatin in patients taking grapefruit juice daily". British Journal of Clinical Pharmacology. 72 (3): 434–41. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03996.x. PMC 3175512. PMID 21501216.
  82. ↑ ۸۲٫۰ ۸۲٫۱ Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ (August 1999). "Grapefruit juice increases serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 66 (2): 118–27. doi:10.1053/cp.1999.v66.100453001. PMID 10460065. S2CID 8103490.
  83. ↑ McLachlan A, Ramzan I (1 April 2006). "Meals and medicines". Australian Prescriber. 29 (2): 40–42. doi:10.18773/austprescr.2006.026.
  84. ↑ ۸۴٫۰ ۸۴٫۱ Liberale L, Carbone F, Montecucco F, Sahebkar A (May 2020). "Statins reduce vascular inflammation in atherogenesis: A review of underlying molecular mechanisms". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 122: 105735. doi:10.1016/j.biocel.2020.105735. PMID 32126319. S2CID 212408322.
  85. ↑ ۸۵٫۰ ۸۵٫۱ Rosa GM, Carbone F, Parodi A, Massimelli EA, Brunelli C, Mach F, et al. (May 2014). "Update on the efficacy of statin treatment in acute coronary syndromes". European Journal of Clinical Investigation. 44 (5): 501–515. doi:10.1111/eci.12255. PMID 24601937. S2CID 28738671.
  86. ↑ Furie KL (July 2012). "High-dose statins should only be used in atherosclerotic strokes". Stroke. 43 (7): 1994–1995. doi:10.1161/STROKEAHA.111.633339. PMID 22581818.
  87. ↑ Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. (August 2006). "High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack". The New England Journal of Medicine. 355 (6): 549–559. doi:10.1056/NEJMoa061894. PMID 16899775.
  88. ↑ Gaspardone A, Arca M (2007-11-01). "Atorvastatin: its clinical role in cerebrovascular prevention". Drugs. 67 (1): 55–62. doi:10.2165/00003495-200767001-00006. PMID 17910521.
  89. ↑ Adams SP, Tsang M, Wright JM (March 2015). "Atorvastatin for lowering lipids". Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD008226. doi:10.1002/14651858.cd008226.pub3. PMC 6464917. PMID 25760954.
  90. ↑ Canestaro WJ, Austin MA, Thummel KE (November 2014). "Genetic factors affecting statin concentrations and subsequent myopathy: a HuGENet systematic review". Genet Med. 16 (11): 810–9. doi:10.1038/gim.2014.41. PMC 4676271. PMID 24810685.
  91. ↑ ۹۱٫۰ ۹۱٫۱ ۹۱٫۲ ۹۱٫۳ ۹۱٫۴ ۹۱٫۵ Deshmukh HA, Colhoun HM, Johnson T, McKeigue PM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. (May 2012). "Genome-wide association study of genetic determinants of LDL-c response to atorvastatin therapy: importance of Lp(a)". Journal of Lipid Research. 53 (5): 1000–11. doi:10.1194/jlr.P021113. PMC 3329377. PMID 22368281.
  92. ↑ ۹۲٫۰ ۹۲٫۱ ۹۲٫۲ ۹۲٫۳ Thompson JF, Man M, Johnson KJ, Wood LS, Lira ME, Lloyd DB, et al. (2005). "An association study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response". Pharmacogenomics Journal. 5 (6): 352–8. doi:10.1038/sj.tpj.6500328. PMID 16103896.
  93. ↑ ۹۳٫۰ ۹۳٫۱ ۹۳٫۲ ۹۳٫۳ ۹۳٫۴ Roth BD (2002). The discovery and development of atorvastatin, a potent novel hypolipidemic agent. Progress in Medicinal Chemistry. Vol. 40. pp. 1–22. doi:10.1016/S0079-6468(08)70080-8. ISBN 978-0-444-51054-9. PMID 12516521.
  94. ↑ Roth BD, Blankley CJ, Chucholowski AW, Ferguson E, Hoefle ML, Ortwine DF, Newton RS, Sekerke CS, Sliskovic DR, Wilson M (1991). "Inhibitors of Cholesterol Biosynthesis. 3. Tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-(1H-pyrrol-1-yl)ethyl]-2H-pyran 2-one Inhibitors of HMG-CoA Reductase. 2. Effects of Introducing Substituents at Positions Three and Four of the Pyrrole Nucleus". J. Med. Chem. 34 (1): 357–366. doi:10.1021/jm00105a056. PMID 1992137.
  95. ↑ Li JJ, Johnson DS, Sliskovic DR, Roth BD (2004). "Chapter 9. Atorvastatin Calcium (Lipitor)". Contemporary Drug Synthesis. John Wiley & Sons, Inc. pp. 113–125. ISBN 978-0-471-21480-9.
  96. ↑ "Fig. 1. Chemical structure of Atorvastatin Calcium". Researchgate.net. Retrieved 25 May 2022.
  97. ↑ ۹۷٫۰ ۹۷٫۱ ۹۷٫۲ Simons J (20 January 2003). "The $10 Billion Pill Hold the fries, please. Lipitor, the cholesterol-lowering medication, has become the bestselling pharmaceutical in history. Here's how Pfizer did it". Fortune. Archived from the original on 27 February 2020. Retrieved 21 August 2022.
  98. ↑ ۹۸٫۰ ۹۸٫۱ ۹۸٫۲ ۹۸٫۳ Andrew J (28 November 2009). "The fall of the world's best-selling drug". Financial Times. Retrieved 24 November 2015.
  99. ↑ ۹۹٫۰ ۹۹٫۱ US patent 4681893, Roth Bruce D., "Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis", issued 21 July 1987 
  100. ↑ ۱۰۰٫۰ ۱۰۰٫۱ Hoefle ML (2000). "The Early History of Parke-Davis and Company" (PDF). Bull. Hist. Chem. 25 (1): 28–34.
  101. ↑ ۱۰۱٫۰ ۱۰۱٫۱ Petersen M (8 February 2000). "Pfizer Gets Its Deal to Buy Warner-Lambert for $90.2 Billion". The New York Times.
  102. ↑ Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (November 1994). "Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)". Lancet. 344 (8934): 1383–9. doi:10.1016/s0140-6736(94)90566-5. PMID 7968073. S2CID 5965882.
  103. ↑ Winslow R (24 January 2000). "The Birth of a Blockbuster: Lipitor's Route out of the Lab". The Wall Street Journal. Retrieved 26 October 2011.
  104. ↑ "Approval Letter" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA).
  105. ↑ ۱۰۵٫۰ ۱۰۵٫۱ "Lipitor becomes world's top-selling drug". Crain's New York Business via Associated Press. 28 December 2011. Retrieved 24 November 2011.
  106. ↑ "The Vindication of Roger Newton". Ann Arbor Observer. April 2020. Retrieved 19 August 2022.
  107. ↑ "Lipitor loses patent, goes generic". CNN. 30 November 2011. Retrieved 18 November 2012.
  108. ↑ "PPACA no cost-share preventive medications" (PDF). Cigna. Retrieved 30 March 2020.
  109. ↑ "Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Recommendation Statement". American Family Physician. 95 (2). 15 January 2017. Retrieved 31 March 2020.
  110. ↑ "Recommendation: Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Preventive Medication". United States Preventive Services Taskforce. 15 November 2016. Retrieved 7 May 2022.
  111. ↑ "SignatureValue Zero Cost Share Preventive Medications PDL" (PDF). Uhc.com. September 2021. Retrieved 25 May 2022.
  112. ↑ "Affordable Care Act Implementation FAQs - Set 12". CMS. 22 April 2013. Retrieved 7 May 2022.
  113. ↑ ۱۱۳٫۰ ۱۱۳٫۱ "FDA Statement on Ranbaxy Atorvastatin Recall". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 30 December 2012. Retrieved 19 April 2014.
  114. ↑ Loftus P, Weaver C (23 November 2012). "Ranbaxy Recalls Generic Lipitor Doses". The Wall Street Journal. Retrieved 6 March 2021.
  115. ↑ Johnson LA (24 November 2012). "Ranbaxy recalls generic Lipitor doses". The Boston Globe. Associated Press. Retrieved 29 December 2017.
  116. ↑ Loftus P (7 March 2014). "Ranbaxy Recalls More Than 64,000 Bottles of Generic Lipitor in U.S." The Wall Street Journal.
  117. ↑ Siddiqui Z, Sikka K (8 March 2014). "Indian drugmaker Ranbaxy recalls more than 64,000 bottles of its generic version of Lipitor". The Washington Post. Retrieved 29 December 2017.
  • حشمتی، پونه (۱۳۸۷). فرهنگ داروهای ژنریک ایران.
برگرفته از «https://fa.wikipedia.org/w/index.php?title=آتورواستاتین&oldid=37699782»