چرخه گلی‌اگزالات: تفاوت میان نسخه‌ها
ایجاد |
جایگزین کردن مطالب صفحه با مطالب ترجمه شده از مقاله انگلیسی برچسب: ویرایش مبدأ ۲۰۱۷ |
||
| خط ۱: | خط ۱: | ||
{{ویرایش}} |
|||
[[Image:Glyoxylatepath.svg|thumb|upright= |
[[Image:Glyoxylatepath.svg|thumb|upright=2|نمایی کلی از چرخه گلی‌اگزالات]] |
||
'''چرخه گلی‌اگزالات''' |
'''چرخه گلی‌اگزالات''' نوعی<!--تغییری در--> [[چرخه اسید سیتریک|چرخه تری‌کربوکسیلیک اسید]] و یک مسیر [[آنابولیسم|آنابولیک]] است که در [[گیاهان]]، [[باکتری|باکتری‌ها]]، [[آغازیان]] و [[قارچ|قارچ‌ها]] وجود دارد. چرخه [[گلیوکسیلیک اسید|گلی‌اگزالات]] بر مبنای تبدیل [[استیل-کوآ]] به [[سوکسینیک اسید|سوکسینات]] برای سنتز [[کربوهیدرات]] است.<ref name=pmid17059607>{{cite journal | vauthors = Kondrashov FA, Koonin EV, Morgunov IG, Finogenova TV, Kondrashova MN | title = Evolution of glyoxylate cycle enzymes in Metazoa: evidence of multiple horizontal transfer events and pseudogene formation | journal = Biology Direct | volume = 1 | pages = 31 | date = October 2006 | pmid = 17059607 | pmc = 1630690 | doi = 10.1186/1745-6150-1-31 }}</ref> در میکروارگانیسم‌ها، چرخه گلی‌اگزالات به یاخته‌ها اجازه استفاده از دو کربن (ترکیبات C<sub>۲</sub>) مانند [[استات]] را می‌دهد تا هنگامی که [[منوساکارید|قندهای ساده]] مانند [[گلوکز]] یا [[فروکتوز]] در دسترس آن‌ها نباشند بتوانند نیاز کربن خود را برطرف کنند.<ref name="lorenz">{{cite journal | vauthors = Lorenz MC, Fink GR | title = Life and death in a macrophage: role of the glyoxylate cycle in virulence | journal = Eukaryotic Cell | volume = 1 | issue = 5 | pages = 657–62 | date = October 2002 | pmid = 12455685 | pmc = 126751 | doi = 10.1128/EC.1.5.657-662.2002 }}</ref> به طور کلی تصور می‌شود که این چرخه در جانوران به استثنای [[کرم‌های لوله‌ای]] در مراحل آغازین جنین‌زایی، وجود ندارد. با این حال، در سال‌های اخیر، تشخیص آنزیم‌های کلیدی درگیر در چرخه گلی‌اگزالات یعنی مالات سنتاز (MS) و ایزوسیترات لیاز (ICL) در برخی از بافت‌های جانوری، پرسش‌هایی درباره رابطه تکاملی آنزیم‌ها در باکتری‌ها و جانوران ایجاد کرده است و نشان می‌دهد که جانوران آنزیم‌های دیگر چرخه را کدگذاری می‌کنند که در عملکرد از مالات سنتاز و ایزوسیترات لیاز شناخته شده در گونه‌های غیر متازون متفاوت هستند.<ref name="pmid17059607"/><ref name="doi=10.1007/s10893-006-0004-3">{{Cite journal |last=Popov |first=EA |author2= Moskalev, EA |author3= Shevchenko, MU |author4= Eprintsev, AT |date=November 2005 |title=Comparative analysis of glyoxylate cycle key enzyme isocitrate lyase from organisms of different systematic groups |journal=Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology |volume=41 |issue=6 |pages=631–639 |doi=10.1007/s10893-006-0004-3}}</ref> |
||
گیاهان و نیز برخی از جلبک‌ها و باکتری‌ها می‌توانند از استات به عنوان منبع کربن برای تولید ترکیبات کربنی استفاده کنند. گیاهان و باکتری‌ها اصلاح چرخه TCA را با نام چرخه گلی‌اگزالات برای تولید چهار دی‌کربوکسیلیک اسید از دو واحد استات کربن به کار می‌گیرند. چرخه گلی‌اگزالات دو واکنش دکربوکسیلاسیون اکسیداتیو چرخه TCA را دور می‌زند و مستقیما ایزوسیترات را از طریق ایزوسیترات لیاز و مالات به مالات و سوکسینات تبدیل می‌کند. |
|||
== شباهت‌ها با چرخه TCA == |
|||
چرخه گلی‌اگزالات پنج آنزیم از هشت آنزیم چرخه اسید تری‌کربوکسیلیک را استفاده می‌کند: [[سیترات سینتاز]]، [[آكونیتاز]]، [[سوكسینات دهیدروژناز]]، [[فوماراز]] و [[مالات دهیدروژناز]]. تفاوت این دو چرخه این است که در چرخه گلی‌اگزالات، ایزوسیترات به جای اینکه به [[آلفا-کتوگلوتاریک اسید|آلفا-کتوگلوتارات]] تبدیل شود، توسط ایزوسیترات لیاز (ICL) به گلی‌اگزالات و سوکسینات تبدیل می‌شود.<ref name="pmid17059607"/> این کار مراحل [[کربوکسیل‌زدایی]] که در چرخه اسید سیتریک (چرخه TCA) انجام می‌شوند را دور می‌زند و اجازه می‌دهد که ترکیبات ساده کربن در سنتز بعدی [[درشت‌مولکول|درشت‌مولکول‌ها]] مانند گلوکز به کار گرفته شوند.<ref name="lorenz" /> در ادامه آنزیم مالات سنتاز، گلی‌اگزالات را با [[استیل-کوآ]] ترکیب می‌کند تا مالات تولید شود.<ref name="pmid17059607"/> هم‌زمان سوکسینات توسط آنزیم‌های سوکسینات دهیدروژناز و فوماراز به مالات تبدیل می‌شود. |
|||
== نقش در نوگلوکززایی == |
|||
اسیدهای چرب حاصل از لیپیدها معمولاً به عنوان منبع انرژی توسط مهره‌داران استفاده می‌شوند زیرا اسیدهای چرب از طریق اکسیداسیون بتا به مولکول‌های استات تبدیل می‌شوند. این استات به گروه [[تیول (شیمی)|تیول]] فعال [[کوآنزیم آ]] می‌پیوندد و وارد چرخه اسید سیتریک (چرخه TCA) می‌شود تا به طور کامل اکسایش یابد و به [[دی‌اکسید کربن|کربن دی‌اکسید]] تبدیل شود. بنابراین این مسیر به یاخته‌ها اجازه می‌دهد تا از چربی، انرژی بگیرند. از چرخه گلی‌اگزالات که واکنش‌های نخستین یکسانی با چرخه TCA دارد برای به کارگیری استات حاصل از چربی برای بیوسنتز کربوهیدرات‌ها، استفاده می‌شود. |
|||
جانداران دارای دیواره باخته‌ای مانند گیاهان، قارچ‌ها و باکتری‌ها برای بیوسنتز پلی‌ساکاریدهای ساختاری پیچیده مانند [[سلولز]]، [[گلوکان|گلوکان‌ها]] و [[کیتین]] به مقدار زیادی کربوهیدرات در طول رشد و نمو احتیاج دارند. در این جانداران، در نبود کربوهیدرات‌های موجود (برای نمونه، در برخی از محیط‌های میکروبی یا هنگام [[جوانه زدن]] بذر در گیاهان)، چرخه گلی‌اگزالات اجازه می‌دهد تا جانداران از راه استات تولید شده در اکسیداسیون بتای اسید چرب بتوانند از لیپیدها، گلوکز تولید کنند. |
|||
چرخه گلی‌اگزالات مراحلی از چرخه اسید سیتریک را دور می‌زند که در آن کربن به شکل CO<sub>2</sub> از بین می‌رود. دو مرحله نخستین چرخه گلی‌اگزالات مانند چرخه اسید سیتریک هستند: ''استات ← سیترات ← ایزوسیترات''. در مرحله بعدی، ایزوسیترات توسط نخستین آنزیم چرخه گلی‌اگزالات که ایزوسیترات لیاز است به سوکسینات و گلی‌اگزالات (نام چرخه از نام این ماده گرفته شده‌است.) تجزیه می‌شود. مالات سنتاز، گلی‌اگزالات با استیل-کوآ را ترکیب می‌کند تا مالات به دست آید. مالات و اگزالواستات می‌توانند توسط نخستین آنزیم [[نوگلوکززایی]] یعنی [[فسفوئنول‌پیرووات کربوکسی‌کیناز]]، به [[فسفوئنول‌پیرووات]] تبدیل شوند. نتیجه خالص چرخه گلی‌اگزالات تولید گلوکز از اسیدهای چرب است. سوکسینات تولید شده در مرحله نخست می‌تواند وارد چرخه اسید سیتریک شود تا در نهایت اگزالواستات تشکیل شود.<ref name="lorenz" /> |
|||
== عملکرد در جانداران == |
|||
=== گیاهان === |
|||
در گیاهان چرخه گلی‌اگزالات در [[پراکسی‌زوم|پراکسی‌زوم]]<nowiki/>های ویژه‌ای رخ می‌دهد که [[گلیوکسی‌زوم]] نامیده می‌شوند. این چرخه به دانه‌ها اجازه می‌دهد تا از لیپیدها به عنوان یک منبع انرژی برای تشکیل شاخه در طول جوانه‌زنی استفاده کنند. دانه نمی‌تواند زیست‌توده را با استفاده از فتوسنتز بسازد زیرا اندامی برای انجام این کار ندارد. از ذخایر چربی دانه‌های درحال رویش برای ساخت کربوهیدرات‌هایی که به رشد و نمو جاندار کمک می‌کنند، استفاده می‌شود. |
|||
چرخه گلی‌اگزالات همچنین می‌تواند جنبه دیگری از گوناگونی متابولیکی را در اختیار گیاهان قرار دهد. این چرخه به گیاهان اجازه می‌دهد که استات را هم به عنوان منبع کربن و هم به عنوان منبع انرژی جذب کنند. در چرخه گلی‌اگزالات همانند چرخه TCA، استات به استیل-کوآ تبدیل می‌شود. استیل-کوآ می‌تواند از چرخه گلی‌اگزالات بگذرد و مقداری سوکسینات در طول چرخه آزاد می‌شود. چهار مولکول سوکسینات کربن می‌توانند از راه ترکیب‌های دیگر فرآیندهای متابولیکی به انواع کربوهیدرات‌ها تبدیل شوند. این گیاه می‌تواند مولکول‌هایی را با استفاده از استات به عنوان یک منبع برای کربن بسازد. استیل-کوآ همچنین می‌تواند با گلی‌اگزالات واکنش دهد و مقداری [[نیکوتین‌آمید آدنین دی‌نوکلئوتید فسفات|NADPH]] از <sup>+</sup>NADP تولید کند، که برای هدایت سنتز انرژی به شکل [[آدنوزین تری‌فسفات|ATP]] بعداً در [[زنجیره انتقال الکترون]] استفاده می‌شود.<ref>{{cite book|vauthors=Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L|title=Biochemistry|year=2002|publisher=W. H. Freeman|location=New York|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22383/}}</ref> |
|||
=== قارچ‌های بیماری‌زا === |
|||
چرخه گلی‌اگزالات ممکن است در برخی از گونه‌های قارچ بیماری‌زا با هدفی کاملا متفاوت عمل کند. سطح آنزیم‌های اصلی چرخه گلی‌اگزالات یعنی ICL و MS، در اثر تماس با میزبان انسانی بسیار افزایش می‌یابد. جهش‌های گونه‌ای خاص از قارچ‌ها که فاقد ICL هستند نیز در مقایسه با نوع وحشی، در مطالعات انجام شده با موش‌ها به میزان قابل توجهی کم خطر هستند.<!-- گونه‌ای خاص از قارچ‌های جهش‌یافته که فاقد ICL هستند در مقایسه با نوع وحشی، در مطالعات انجام شده با موش‌ها به میزان قابل توجهی کم خطر هستند. --> ارتباط دقیق بین این دو مشاهده هنوز در حال بررسی است، اما می‌توان نتیجه گرفت که چرخه گلی‌اگزالات عامل مهمی در [[بیماری‌زایی]] این میکروب‌ها است.<ref>{{cite journal | vauthors = Lorenz MC, Fink GR | title = The glyoxylate cycle is required for fungal virulence | journal = Nature | volume = 412 | issue = 6842 | pages = 83–6 | date = July 2001 | pmid = 11452311 | doi = 10.1038/35083594 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Dunn MF, Ramírez-Trujillo JA, Hernández-Lucas I | title = Major roles of isocitrate lyase and malate synthase in bacterial and fungal pathogenesis | journal = Microbiology | volume = 155 | issue = Pt 10 | pages = 3166–75 | date = October 2009 | pmid = 19684068 | doi = 10.1099/mic.0.030858-0 | doi-access = free }}</ref> |
|||
=== مهره‌داران === |
|||
زمانی تصور می‌شد که [[مهره‌داران]] قادر به انجام این چرخه نیستند زیرا هیچ ردی از دو آنزیم اصلی آن یعنی ایزوسیترات لیاز و مالات سنتاز وجود نداشت. با این حال، برخی از پژوهش‌ها نشان می‌دهند که این مسیر ممکن است در برخی از مهره‌داران وجود داشته باشد.<ref>{{cite journal |author1=V. N. Popov |author2=E. A. Moskalev |author3=M. U. Shevchenko |author4=A. T. Eprintsev | title = Comparative Analysis of Glyoxylate Cycle Key Enzyme Isocitrate Lyase from Organisms of Different Systematic Groups | journal = Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology | volume = 41 | issue = 6 | pages = 631–639|date=December 2005 | doi = 10.1007/s10893-006-0004-3}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Davis WL, Goodman DB | title = Evidence for the glyoxylate cycle in human liver | journal = The Anatomical Record | volume = 234 | issue = 4 | pages = 461–8 | date = December 1992 | pmid = 1456449 | doi = 10.1002/ar.1092340402 }}</ref> به طور خاص، برخی بررسی‌ها شواهدی از وجود میزان قابل توجهی از اجزای چرخه گلی‌اگزالات در بافت کبد جوجه‌ها را نشان می‌دهند. داده‌هایی از این دست این ایده را پشتیبانی می‌کنند که از لحاظ نظری این چرخه می‌تواند حتی در پیچیده‌ترین مهره‌داران نیز رخ دهد.<ref name="pmid2164796">{{cite journal | vauthors = Davis WL, Jones RG, Farmer GR, Dickerson T, Cortinas E, Cooper OJ, Crawford L, Goodman DB | title = Identification of glyoxylate cycle enzymes in chick liver--the effect of vitamin D3: cytochemistry and biochemistry | journal = The Anatomical Record | volume = 227 | issue = 3 | pages = 271–84 | date = July 1990 | pmid = 2164796 | doi = 10.1002/ar.1092270302 }}</ref> آزمایش‌های دیگر نیز شواهدی را مبنی بر وجود این چرخه در میان برخی گونه‌های حشرات و بی‌مهرگان دریایی و نیز شواهدی قوی از وجود این چرخه در گونه‌های کرم لوله‌ای ارائه داده‌اند. با این حال، آزمایش‌های دیگر این ادعا را رد می‌کنند.<ref>{{cite book|editor-last=Storrey|editor-first=Kenneth|title=Functional Metabolism: Regulation and Adaption|year=2004|publisher=John Wiley and Sons, Inc.|location=Hobocken, New Jersey|isbn=978-0-471-41090-4|pages=221–223}}</ref> برخی از نشریات کشمکش‌هایی درباره وجود چرخه در [[پستانداران]] دارند: برای نمونه، یک مقاله بیان کرده است که چرخه گلی‌اگزالات در خرس‌های در خواب زمستانی، فعال است،<ref>{{cite journal | vauthors = Davis WL, Goodman DB, Crawford LA, Cooper OJ, Matthews JL | title = Hibernation activates glyoxylate cycle and gluconeogenesis in black bear brown adipose tissue | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research | volume = 1051 | issue = 3 | pages = 276–8 | date = March 1990 | pmid = 2310778 | doi = 10.1016/0167-4889(90)90133-X }}</ref> اما این گزارش در مقاله بعدی مورد مناقشه قرار گرفت.<ref>{{cite journal | vauthors = Jones JD, Burnett P, Zollman P | title = The glyoxylate cycle: does it function in the dormant or active bear? | journal = Comparative Biochemistry and Physiology. Part B, Biochemistry & Molecular Biology | volume = 124 | issue = 2 | pages = 177–9 | date = October 1999 | pmid = 10584301 | doi = 10.1016/S0305-0491(99)00109-1 }}</ref> Evidence exists for malate synthase activity in humans due to a dual functional malate/B-methylmalate synthase of mitochondrial origin called CLYBL expressed in brown fat and kidney. <ref>{{cite journal | vauthors = Strittmatter L, Li Y, Nakatsuka NJ, Calvo SE, Grabarek Z, Mootha VK | title = CLYBL is a polymorphic human enzyme with malate synthase and β-methylmalate synthase activity | journal = Human Molecular Genetics | volume = 23 | issue = 9 | pages = 2313–23 | date = May 2014 | pmid = 24334609 | pmc = 3976331 | doi = 10.1093/hmg/ddt624 }}</ref> ویتامین D ممکن است این مسیر را در مهره‌داران تنظیم کند.<ref name="pmid2164796" /><ref>{{cite journal | vauthors = Davis WL, Jones RG, Farmer GR, Cortinas E, Matthews JL, Goodman DB | title = The glyoxylate cycle in rat epiphyseal cartilage: the effect of vitamin-D3 on the activity of the enzymes isocitrate lyase and malate synthase | journal = Bone | volume = 10 | issue = 3 | pages = 201–6 | year = 1989 | pmid = 2553083 | doi = 10.1016/8756-3282(89)90054-9 }}</ref> |
|||
| ⚫ | |||
با توجه به نقش اصلی چرخه گلی‌اگزالات در سوخت و ساز گونه‌های بیماری‌زا از جمله قارچ‌ها و باکتری‌ها، آنزیم‌های چرخه گلی‌اگزالات اهداف بازدارندگی جاری برای درمان بیماری‌ها هستند. بیشتر بازدارنده‌های گزارش شده از چرخه گلی‌اگزالات، اولین آنزیم چرخه (ICL) را هدف قرار می‌دهند. بازدارنده‌های [[کاندیدا آلبیکانس]] برای استفاده بالقوه به عنوان عوامل ضد قارچ گزارش شده‌اند.<ref name=pmid24781056>{{cite journal | vauthors = Cheah HL, Lim V, Sandai D | title = Inhibitors of the glyoxylate cycle enzyme ICL1 in Candida albicans for potential use as antifungal agents | journal = PLOS ONE | volume = 9 | issue = 4 | pages = e95951 | date = Apr 2014 | pmid = 24781056 | pmc = 4004578 | doi = 10.1371/journal.pone.0095951 | bibcode = 2014PLoSO...995951C }}</ref> چرخه مایکوباکتریوم گلی‌اگزالات نیز برای درمان‌های بالقوه [[سل]] مورد هدف قرار می‌گیرد.<ref name=pmid28458043>{{cite journal | vauthors = Bhusal RP, Bashiri G, Kwai BX, Sperry J, Leung IK | title = Targeting isocitrate lyase for the treatment of latent tuberculosis | journal = Drug Discovery Today | volume = 22 | issue = 7 | pages = 1008–1016 | date = July 2017 | pmid = 28458043 | doi = 10.1016/j.drudis.2017.04.012 }}</ref><ref name=doi1011552015895453>{{cite journal | vauthors = Lee YV, Wahab HA, Choong YS | title = Potential inhibitors for isocitrate lyase of Mycobacterium tuberculosis and non-M. tuberculosis: a summary | journal = BioMed Research International | volume = 2015 | pages = 895453 | date = 2015 | pmid = 25649791 | pmc = 4306415 | doi = 10.1155/2015/895453 }}</ref> |
|||
== مفاهیم مهندسی == |
|||
امروزه، چشم انداز مهندسی [[مسیر سوخت‌وساز|مسیرهای سوخت و ساز]] گوناگونی به پستانداران که فاقد آن‌ها هستند، موضوعی مورد توجه مهندسان زیستی است. چرخه گلی‌اگزالات یکی از مسیرهایی است که مهندسان تلاش کرده‌اند تا در یاخته‌های پستانداران دستکاری کنند. در درجه نخست، این کار برای افزایش تولید پشم گوسفندان که محدود به دسترسی به انبارهای گلوکز است، مورد توجه مهندسان قرار گرفت. با شناخت مسیر به یاخته‌های گوسفند، می‌توان از ذخایر بزرگ استات یاخته‌ها برای ساخت گلوکز در چرخه استفاده کرد و تولید پشم را افزایش داد.<ref name=JimmyJohn>{{cite journal | vauthors = Ward KA | title = Transgene-mediated modifications to animal biochemistry | journal = Trends in Biotechnology | volume = 18 | issue = 3 | pages = 99–102 | date = March 2000 | pmid = 10675896 | doi = 10.1016/S0167-7799(99)01417-1 }}</ref> پستانداران به دلیل نداشتن دو آنزیم ایزوسیترات لیاز و مالات سنتاز که برای ایجاد چرخه مورد نیاز هستند، نمی‌توانند این مسیر را اجرا کنند. برخی بر این باورند که ژن‌های ساخت این آنزیم‌ها در پستانداران [[شبه‌ژن]] هستند، به این معنا که ژن لزوما غایب نیست، بلکه صرفا «خاموش» است.<ref name="pmid17059607" /> |
|||
برای مهندسی مسیر در یاخته‌ها، ژن‌های مسئول کدگذاری آنزیم‌ها باید جدا و توالی‌یابی شوند، که این کار با استفاده از باکتری E.coli انجام شد که ژن AceA مسئول کدگذاری برای ایزوسیترات لیاز و ژن AceB مسئول کدگذاری برای مالات مورد استفاده قرار گرفت.<ref name="JimmyJohn" /> مهندسان توانسته‌اند ژن‌های AceA و AceB را با موفقیت در یاخته‌های پستانداران بگنجانند و یاخته‌ها نیز در ترجمه و رونویسی ژن‌ها به آنزیم‌های مناسب موفق بودند . این کار ثابت می‌کند که ژن‌ها می‌توانند بدون آسیب رساندن به کارکرد یا سلامت یاخته، با موفقیت در DNA یاخته قرار گیرند. با این حال، ثابت شده‌است که مهندسی مسیر در موش‌های تراژنی، برای مهندسان دشوار است. با اینکه DNA در برخی از بافت‌ها از جمله کبد و روده کوچک در جانوران آزمایش شده بیان شده‌است، سطح بیان زیاد نیست و از نظر آماری قابل توجه نیست. به منظور مهندسی موفق مسیر، مهندسان باید ژن را با پروموترهایی ترکیب کنند که بتوانند سطح بیان را افزایش دهند و در یاخته‌های مناسب مانند یاخته‌های پوششی بیان داشته باشند.<ref>{{cite journal|last=Ward|first=Kevin|author2=C. D. Nancarrow|title=The genetic engineering of production traits in domestic animals|journal=Cellular and Molecular Life Sciences|date=1 Sep 1991|volume=47|issue=9|pages=913–922|doi=10.1007/BF01929882|pmid=1915775}}</ref> |
|||
تلاش‌ها برای مهندسی مسیر در جانوران پیچیده‌تر مانند گوسفند، موثر نبوده است. این به ما دو نکته را نشان می‌دهد نخست اینکه باید پژوهش‌های بیشتری درباره این موضوع انجام شود و دوم اینکه که ممکن است بیان زیاد چرخه در جانوران توسط شیمی یاخته تحمل نشود. گنجاندن چرخه در پستانداران از پیشرفت فناوری انتقال هسته‌ای بهره‌مند خواهد شد، که به مهندسین امکان می‌دهد تا پیش از انتقال به جانوران، مسیر ادغام کارکردی درون ژنوم را بررسی کنند و به آن دسترسی داشته باشند.<ref name="JimmyJohn" /> |
|||
نبود چرخه در یاخته‌های پستانداران، برتری‌های احتمالی دارد. این چرخه در میکروارگانیسم‌هایی که باعث بیماری می‌شوند وجود دارد اما در پستانداران، برای نمونه در انسان وجود ندارد. برای ساخت آنتی‌بیوتیک‌ها یک دلیل محکم وجود دارد و آن این است که آن‌ها چرخه گلی‌اگزالات را مختل می‌کنند تا میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا را که برای زنده ماندن به این چرخه نیاز دارند را نابود کنند. اما به دلیل نبود چرخه گلی‌اگزالات و آنزیم‌های آن، به انسان آسیبی وارد نمی‌کنند.<ref name="lorenz" /> |
|||
== منابع == |
== منابع == |
||
{{پانویس| |
{{پانویس|2|چپ‌چین=بله}} |
||
== پیوند به بیرون == |
== پیوند به بیرون == |
||
{{چپ‌چین}} |
|||
*[https://doi.org/10.1007%2Fs10893-006-0004-3 Comparative Analysis of Glyoxylate Cycle Key Enzyme Isocitrate Lyase from Organisms of Different Systematic Groups] |
*[https://doi.org/10.1007%2Fs10893-006-0004-3 Comparative Analysis of Glyoxylate Cycle Key Enzyme Isocitrate Lyase from Organisms of Different Systematic Groups] |
||
{{پایان چپ‌چین}} |
|||
{{نقشه‌متابولیسم}} |
{{نقشه‌متابولیسم}} |
||
| ⚫ | |||
[[رده:مسیرهای سوخت‌وساز]] |
[[رده:مسیرهای سوخت‌وساز]] |
||
نسخهٔ ۲۷ آوریل ۲۰۲۱، ساعت ۱۸:۴۵
 | این مقاله هماکنون برای مدتی کوتاه تحت ویرایش عمده است. این برچسب بهمنظور جلوگیری از تعارض ویرایشی اینجا گذاشته شده‌است. لطفاً تا زمانی که این پیام در اینجا نمایش داده می‌شود، ویرایشی در این صفحه انجام ندهید. این صفحه آخرین بار در ۲۷ آوریل ۲۰۲۱، ساعت ۱۸:۴۵ (ساعت هماهنگ جهانی) (۳ سال پیش) ویرایش شده است – این زمان تخمینی موجود در میانگر است؛ . اگر این صفحه در چند ساعت اخیر ویرایش نشده است، لطفاً این الگو را حذف کنید. اگر خودتان این الگو را به صفحه اضافه کردهاید، لطفاً در میانهٔ بازههای مختلف ویرایشی آن را حذف کنید یا با {{در دست ساخت}} جایگزین کنید. |
چرخه گلی‌اگزالات نوعی چرخه تری‌کربوکسیلیک اسید و یک مسیر آنابولیک است که در گیاهان، باکتری‌ها، آغازیان و قارچ‌ها وجود دارد. چرخه گلی‌اگزالات بر مبنای تبدیل استیل-کوآ به سوکسینات برای سنتز کربوهیدرات است.[۱] در میکروارگانیسم‌ها، چرخه گلی‌اگزالات به یاخته‌ها اجازه استفاده از دو کربن (ترکیبات C۲) مانند استات را می‌دهد تا هنگامی که قندهای ساده مانند گلوکز یا فروکتوز در دسترس آن‌ها نباشند بتوانند نیاز کربن خود را برطرف کنند.[۲] به طور کلی تصور می‌شود که این چرخه در جانوران به استثنای کرم‌های لوله‌ای در مراحل آغازین جنین‌زایی، وجود ندارد. با این حال، در سال‌های اخیر، تشخیص آنزیم‌های کلیدی درگیر در چرخه گلی‌اگزالات یعنی مالات سنتاز (MS) و ایزوسیترات لیاز (ICL) در برخی از بافت‌های جانوری، پرسش‌هایی درباره رابطه تکاملی آنزیم‌ها در باکتری‌ها و جانوران ایجاد کرده است و نشان می‌دهد که جانوران آنزیم‌های دیگر چرخه را کدگذاری می‌کنند که در عملکرد از مالات سنتاز و ایزوسیترات لیاز شناخته شده در گونه‌های غیر متازون متفاوت هستند.[۱][۳]
گیاهان و نیز برخی از جلبک‌ها و باکتری‌ها می‌توانند از استات به عنوان منبع کربن برای تولید ترکیبات کربنی استفاده کنند. گیاهان و باکتری‌ها اصلاح چرخه TCA را با نام چرخه گلی‌اگزالات برای تولید چهار دی‌کربوکسیلیک اسید از دو واحد استات کربن به کار می‌گیرند. چرخه گلی‌اگزالات دو واکنش دکربوکسیلاسیون اکسیداتیو چرخه TCA را دور می‌زند و مستقیما ایزوسیترات را از طریق ایزوسیترات لیاز و مالات به مالات و سوکسینات تبدیل می‌کند.
شباهت‌ها با چرخه TCA
چرخه گلی‌اگزالات پنج آنزیم از هشت آنزیم چرخه اسید تری‌کربوکسیلیک را استفاده می‌کند: سیترات سینتاز، آكونیتاز، سوكسینات دهیدروژناز، فوماراز و مالات دهیدروژناز. تفاوت این دو چرخه این است که در چرخه گلی‌اگزالات، ایزوسیترات به جای اینکه به آلفا-کتوگلوتارات تبدیل شود، توسط ایزوسیترات لیاز (ICL) به گلی‌اگزالات و سوکسینات تبدیل می‌شود.[۱] این کار مراحل کربوکسیل‌زدایی که در چرخه اسید سیتریک (چرخه TCA) انجام می‌شوند را دور می‌زند و اجازه می‌دهد که ترکیبات ساده کربن در سنتز بعدی درشت‌مولکول‌ها مانند گلوکز به کار گرفته شوند.[۲] در ادامه آنزیم مالات سنتاز، گلی‌اگزالات را با استیل-کوآ ترکیب می‌کند تا مالات تولید شود.[۱] هم‌زمان سوکسینات توسط آنزیم‌های سوکسینات دهیدروژناز و فوماراز به مالات تبدیل می‌شود.
نقش در نوگلوکززایی
اسیدهای چرب حاصل از لیپیدها معمولاً به عنوان منبع انرژی توسط مهره‌داران استفاده می‌شوند زیرا اسیدهای چرب از طریق اکسیداسیون بتا به مولکول‌های استات تبدیل می‌شوند. این استات به گروه تیول فعال کوآنزیم آ می‌پیوندد و وارد چرخه اسید سیتریک (چرخه TCA) می‌شود تا به طور کامل اکسایش یابد و به کربن دی‌اکسید تبدیل شود. بنابراین این مسیر به یاخته‌ها اجازه می‌دهد تا از چربی، انرژی بگیرند. از چرخه گلی‌اگزالات که واکنش‌های نخستین یکسانی با چرخه TCA دارد برای به کارگیری استات حاصل از چربی برای بیوسنتز کربوهیدرات‌ها، استفاده می‌شود.
جانداران دارای دیواره باخته‌ای مانند گیاهان، قارچ‌ها و باکتری‌ها برای بیوسنتز پلی‌ساکاریدهای ساختاری پیچیده مانند سلولز، گلوکان‌ها و کیتین به مقدار زیادی کربوهیدرات در طول رشد و نمو احتیاج دارند. در این جانداران، در نبود کربوهیدرات‌های موجود (برای نمونه، در برخی از محیط‌های میکروبی یا هنگام جوانه زدن بذر در گیاهان)، چرخه گلی‌اگزالات اجازه می‌دهد تا جانداران از راه استات تولید شده در اکسیداسیون بتای اسید چرب بتوانند از لیپیدها، گلوکز تولید کنند.
چرخه گلی‌اگزالات مراحلی از چرخه اسید سیتریک را دور می‌زند که در آن کربن به شکل CO2 از بین می‌رود. دو مرحله نخستین چرخه گلی‌اگزالات مانند چرخه اسید سیتریک هستند: استات ← سیترات ← ایزوسیترات. در مرحله بعدی، ایزوسیترات توسط نخستین آنزیم چرخه گلی‌اگزالات که ایزوسیترات لیاز است به سوکسینات و گلی‌اگزالات (نام چرخه از نام این ماده گرفته شده‌است.) تجزیه می‌شود. مالات سنتاز، گلی‌اگزالات با استیل-کوآ را ترکیب می‌کند تا مالات به دست آید. مالات و اگزالواستات می‌توانند توسط نخستین آنزیم نوگلوکززایی یعنی فسفوئنول‌پیرووات کربوکسی‌کیناز، به فسفوئنول‌پیرووات تبدیل شوند. نتیجه خالص چرخه گلی‌اگزالات تولید گلوکز از اسیدهای چرب است. سوکسینات تولید شده در مرحله نخست می‌تواند وارد چرخه اسید سیتریک شود تا در نهایت اگزالواستات تشکیل شود.[۲]
عملکرد در جانداران
گیاهان
در گیاهان چرخه گلی‌اگزالات در پراکسی‌زوم‌های ویژه‌ای رخ می‌دهد که گلیوکسی‌زوم نامیده می‌شوند. این چرخه به دانه‌ها اجازه می‌دهد تا از لیپیدها به عنوان یک منبع انرژی برای تشکیل شاخه در طول جوانه‌زنی استفاده کنند. دانه نمی‌تواند زیست‌توده را با استفاده از فتوسنتز بسازد زیرا اندامی برای انجام این کار ندارد. از ذخایر چربی دانه‌های درحال رویش برای ساخت کربوهیدرات‌هایی که به رشد و نمو جاندار کمک می‌کنند، استفاده می‌شود.
چرخه گلی‌اگزالات همچنین می‌تواند جنبه دیگری از گوناگونی متابولیکی را در اختیار گیاهان قرار دهد. این چرخه به گیاهان اجازه می‌دهد که استات را هم به عنوان منبع کربن و هم به عنوان منبع انرژی جذب کنند. در چرخه گلی‌اگزالات همانند چرخه TCA، استات به استیل-کوآ تبدیل می‌شود. استیل-کوآ می‌تواند از چرخه گلی‌اگزالات بگذرد و مقداری سوکسینات در طول چرخه آزاد می‌شود. چهار مولکول سوکسینات کربن می‌توانند از راه ترکیب‌های دیگر فرآیندهای متابولیکی به انواع کربوهیدرات‌ها تبدیل شوند. این گیاه می‌تواند مولکول‌هایی را با استفاده از استات به عنوان یک منبع برای کربن بسازد. استیل-کوآ همچنین می‌تواند با گلی‌اگزالات واکنش دهد و مقداری NADPH از +NADP تولید کند، که برای هدایت سنتز انرژی به شکل ATP بعداً در زنجیره انتقال الکترون استفاده می‌شود.[۴]
قارچ‌های بیماری‌زا
چرخه گلی‌اگزالات ممکن است در برخی از گونه‌های قارچ بیماری‌زا با هدفی کاملا متفاوت عمل کند. سطح آنزیم‌های اصلی چرخه گلی‌اگزالات یعنی ICL و MS، در اثر تماس با میزبان انسانی بسیار افزایش می‌یابد. جهش‌های گونه‌ای خاص از قارچ‌ها که فاقد ICL هستند نیز در مقایسه با نوع وحشی، در مطالعات انجام شده با موش‌ها به میزان قابل توجهی کم خطر هستند. ارتباط دقیق بین این دو مشاهده هنوز در حال بررسی است، اما می‌توان نتیجه گرفت که چرخه گلی‌اگزالات عامل مهمی در بیماری‌زایی این میکروب‌ها است.[۵][۶]
مهره‌داران
زمانی تصور می‌شد که مهره‌داران قادر به انجام این چرخه نیستند زیرا هیچ ردی از دو آنزیم اصلی آن یعنی ایزوسیترات لیاز و مالات سنتاز وجود نداشت. با این حال، برخی از پژوهش‌ها نشان می‌دهند که این مسیر ممکن است در برخی از مهره‌داران وجود داشته باشد.[۷][۸] به طور خاص، برخی بررسی‌ها شواهدی از وجود میزان قابل توجهی از اجزای چرخه گلی‌اگزالات در بافت کبد جوجه‌ها را نشان می‌دهند. داده‌هایی از این دست این ایده را پشتیبانی می‌کنند که از لحاظ نظری این چرخه می‌تواند حتی در پیچیده‌ترین مهره‌داران نیز رخ دهد.[۹] آزمایش‌های دیگر نیز شواهدی را مبنی بر وجود این چرخه در میان برخی گونه‌های حشرات و بی‌مهرگان دریایی و نیز شواهدی قوی از وجود این چرخه در گونه‌های کرم لوله‌ای ارائه داده‌اند. با این حال، آزمایش‌های دیگر این ادعا را رد می‌کنند.[۱۰] برخی از نشریات کشمکش‌هایی درباره وجود چرخه در پستانداران دارند: برای نمونه، یک مقاله بیان کرده است که چرخه گلی‌اگزالات در خرس‌های در خواب زمستانی، فعال است،[۱۱] اما این گزارش در مقاله بعدی مورد مناقشه قرار گرفت.[۱۲] Evidence exists for malate synthase activity in humans due to a dual functional malate/B-methylmalate synthase of mitochondrial origin called CLYBL expressed in brown fat and kidney. [۱۳] ویتامین D ممکن است این مسیر را در مهره‌داران تنظیم کند.[۹][۱۴]
مهار چرخه گلی‌اگزالات
با توجه به نقش اصلی چرخه گلی‌اگزالات در سوخت و ساز گونه‌های بیماری‌زا از جمله قارچ‌ها و باکتری‌ها، آنزیم‌های چرخه گلی‌اگزالات اهداف بازدارندگی جاری برای درمان بیماری‌ها هستند. بیشتر بازدارنده‌های گزارش شده از چرخه گلی‌اگزالات، اولین آنزیم چرخه (ICL) را هدف قرار می‌دهند. بازدارنده‌های کاندیدا آلبیکانس برای استفاده بالقوه به عنوان عوامل ضد قارچ گزارش شده‌اند.[۱۵] چرخه مایکوباکتریوم گلی‌اگزالات نیز برای درمان‌های بالقوه سل مورد هدف قرار می‌گیرد.[۱۶][۱۷]
مفاهیم مهندسی
امروزه، چشم انداز مهندسی مسیرهای سوخت و ساز گوناگونی به پستانداران که فاقد آن‌ها هستند، موضوعی مورد توجه مهندسان زیستی است. چرخه گلی‌اگزالات یکی از مسیرهایی است که مهندسان تلاش کرده‌اند تا در یاخته‌های پستانداران دستکاری کنند. در درجه نخست، این کار برای افزایش تولید پشم گوسفندان که محدود به دسترسی به انبارهای گلوکز است، مورد توجه مهندسان قرار گرفت. با شناخت مسیر به یاخته‌های گوسفند، می‌توان از ذخایر بزرگ استات یاخته‌ها برای ساخت گلوکز در چرخه استفاده کرد و تولید پشم را افزایش داد.[۱۸] پستانداران به دلیل نداشتن دو آنزیم ایزوسیترات لیاز و مالات سنتاز که برای ایجاد چرخه مورد نیاز هستند، نمی‌توانند این مسیر را اجرا کنند. برخی بر این باورند که ژن‌های ساخت این آنزیم‌ها در پستانداران شبه‌ژن هستند، به این معنا که ژن لزوما غایب نیست، بلکه صرفا «خاموش» است.[۱]
برای مهندسی مسیر در یاخته‌ها، ژن‌های مسئول کدگذاری آنزیم‌ها باید جدا و توالی‌یابی شوند، که این کار با استفاده از باکتری E.coli انجام شد که ژن AceA مسئول کدگذاری برای ایزوسیترات لیاز و ژن AceB مسئول کدگذاری برای مالات مورد استفاده قرار گرفت.[۱۸] مهندسان توانسته‌اند ژن‌های AceA و AceB را با موفقیت در یاخته‌های پستانداران بگنجانند و یاخته‌ها نیز در ترجمه و رونویسی ژن‌ها به آنزیم‌های مناسب موفق بودند . این کار ثابت می‌کند که ژن‌ها می‌توانند بدون آسیب رساندن به کارکرد یا سلامت یاخته، با موفقیت در DNA یاخته قرار گیرند. با این حال، ثابت شده‌است که مهندسی مسیر در موش‌های تراژنی، برای مهندسان دشوار است. با اینکه DNA در برخی از بافت‌ها از جمله کبد و روده کوچک در جانوران آزمایش شده بیان شده‌است، سطح بیان زیاد نیست و از نظر آماری قابل توجه نیست. به منظور مهندسی موفق مسیر، مهندسان باید ژن را با پروموترهایی ترکیب کنند که بتوانند سطح بیان را افزایش دهند و در یاخته‌های مناسب مانند یاخته‌های پوششی بیان داشته باشند.[۱۹]
تلاش‌ها برای مهندسی مسیر در جانوران پیچیده‌تر مانند گوسفند، موثر نبوده است. این به ما دو نکته را نشان می‌دهد نخست اینکه باید پژوهش‌های بیشتری درباره این موضوع انجام شود و دوم اینکه که ممکن است بیان زیاد چرخه در جانوران توسط شیمی یاخته تحمل نشود. گنجاندن چرخه در پستانداران از پیشرفت فناوری انتقال هسته‌ای بهره‌مند خواهد شد، که به مهندسین امکان می‌دهد تا پیش از انتقال به جانوران، مسیر ادغام کارکردی درون ژنوم را بررسی کنند و به آن دسترسی داشته باشند.[۱۸]
نبود چرخه در یاخته‌های پستانداران، برتری‌های احتمالی دارد. این چرخه در میکروارگانیسم‌هایی که باعث بیماری می‌شوند وجود دارد اما در پستانداران، برای نمونه در انسان وجود ندارد. برای ساخت آنتی‌بیوتیک‌ها یک دلیل محکم وجود دارد و آن این است که آن‌ها چرخه گلی‌اگزالات را مختل می‌کنند تا میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا را که برای زنده ماندن به این چرخه نیاز دارند را نابود کنند. اما به دلیل نبود چرخه گلی‌اگزالات و آنزیم‌های آن، به انسان آسیبی وارد نمی‌کنند.[۲]
منابع
- ↑ ۱٫۰ ۱٫۱ ۱٫۲ ۱٫۳ ۱٫۴ Kondrashov FA, Koonin EV, Morgunov IG, Finogenova TV, Kondrashova MN (October 2006). "Evolution of glyoxylate cycle enzymes in Metazoa: evidence of multiple horizontal transfer events and pseudogene formation". Biology Direct. 1: 31. doi:10.1186/1745-6150-1-31. PMC 1630690. PMID 17059607.
- ↑ ۲٫۰ ۲٫۱ ۲٫۲ ۲٫۳ Lorenz MC, Fink GR (October 2002). "Life and death in a macrophage: role of the glyoxylate cycle in virulence". Eukaryotic Cell. 1 (5): 657–62. doi:10.1128/EC.1.5.657-662.2002. PMC 126751. PMID 12455685.
- ↑ Popov, EA; Moskalev, EA; Shevchenko, MU; Eprintsev, AT (November 2005). "Comparative analysis of glyoxylate cycle key enzyme isocitrate lyase from organisms of different systematic groups". Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 41 (6): 631–639. doi:10.1007/s10893-006-0004-3.
- ↑ Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). Biochemistry. New York: W. H. Freeman.
- ↑ Lorenz MC, Fink GR (July 2001). "The glyoxylate cycle is required for fungal virulence". Nature. 412 (6842): 83–6. doi:10.1038/35083594. PMID 11452311.
- ↑ Dunn MF, Ramírez-Trujillo JA, Hernández-Lucas I (October 2009). "Major roles of isocitrate lyase and malate synthase in bacterial and fungal pathogenesis". Microbiology. 155 (Pt 10): 3166–75. doi:10.1099/mic.0.030858-0. PMID 19684068.
- ↑ V. N. Popov; E. A. Moskalev; M. U. Shevchenko; A. T. Eprintsev (December 2005). "Comparative Analysis of Glyoxylate Cycle Key Enzyme Isocitrate Lyase from Organisms of Different Systematic Groups". Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 41 (6): 631–639. doi:10.1007/s10893-006-0004-3.
- ↑ Davis WL, Goodman DB (December 1992). "Evidence for the glyoxylate cycle in human liver". The Anatomical Record. 234 (4): 461–8. doi:10.1002/ar.1092340402. PMID 1456449.
- ↑ ۹٫۰ ۹٫۱ Davis WL, Jones RG, Farmer GR, Dickerson T, Cortinas E, Cooper OJ, Crawford L, Goodman DB (July 1990). "Identification of glyoxylate cycle enzymes in chick liver--the effect of vitamin D3: cytochemistry and biochemistry". The Anatomical Record. 227 (3): 271–84. doi:10.1002/ar.1092270302. PMID 2164796.
- ↑ Storrey, Kenneth, ed. (2004). Functional Metabolism: Regulation and Adaption. Hobocken, New Jersey: John Wiley and Sons, Inc. pp. 221–223. ISBN 978-0-471-41090-4.
- ↑ Davis WL, Goodman DB, Crawford LA, Cooper OJ, Matthews JL (March 1990). "Hibernation activates glyoxylate cycle and gluconeogenesis in black bear brown adipose tissue". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1051 (3): 276–8. doi:10.1016/0167-4889(90)90133-X. PMID 2310778.
- ↑ Jones JD, Burnett P, Zollman P (October 1999). "The glyoxylate cycle: does it function in the dormant or active bear?". Comparative Biochemistry and Physiology. Part B, Biochemistry & Molecular Biology. 124 (2): 177–9. doi:10.1016/S0305-0491(99)00109-1. PMID 10584301.
- ↑ Strittmatter L, Li Y, Nakatsuka NJ, Calvo SE, Grabarek Z, Mootha VK (May 2014). "CLYBL is a polymorphic human enzyme with malate synthase and β-methylmalate synthase activity". Human Molecular Genetics. 23 (9): 2313–23. doi:10.1093/hmg/ddt624. PMC 3976331. PMID 24334609.
- ↑ Davis WL, Jones RG, Farmer GR, Cortinas E, Matthews JL, Goodman DB (1989). "The glyoxylate cycle in rat epiphyseal cartilage: the effect of vitamin-D3 on the activity of the enzymes isocitrate lyase and malate synthase". Bone. 10 (3): 201–6. doi:10.1016/8756-3282(89)90054-9. PMID 2553083.
- ↑ Cheah HL, Lim V, Sandai D (Apr 2014). "Inhibitors of the glyoxylate cycle enzyme ICL1 in Candida albicans for potential use as antifungal agents". PLOS ONE. 9 (4): e95951. Bibcode:2014PLoSO...995951C. doi:10.1371/journal.pone.0095951. PMC 4004578. PMID 24781056.
- ↑ Bhusal RP, Bashiri G, Kwai BX, Sperry J, Leung IK (July 2017). "Targeting isocitrate lyase for the treatment of latent tuberculosis". Drug Discovery Today. 22 (7): 1008–1016. doi:10.1016/j.drudis.2017.04.012. PMID 28458043.
- ↑ Lee YV, Wahab HA, Choong YS (2015). "Potential inhibitors for isocitrate lyase of Mycobacterium tuberculosis and non-M. tuberculosis: a summary". BioMed Research International. 2015: 895453. doi:10.1155/2015/895453. PMC 4306415. PMID 25649791.
- ↑ ۱۸٫۰ ۱۸٫۱ ۱۸٫۲ Ward KA (March 2000). "Transgene-mediated modifications to animal biochemistry". Trends in Biotechnology. 18 (3): 99–102. doi:10.1016/S0167-7799(99)01417-1. PMID 10675896.
- ↑ Ward, Kevin; C. D. Nancarrow (1 Sep 1991). "The genetic engineering of production traits in domestic animals". Cellular and Molecular Life Sciences. 47 (9): 913–922. doi:10.1007/BF01929882. PMID 1915775.
پیوند به بیرون
نقشه متابولیسم | |
|---|---|
 تک خط: مسیرهای مشترک در بیشتر شکلهای زندگی. دو خط: مسیرهایی که در انسان وجود ندارند (برای نمونه در گیاهان، قارچ‌ها، پروکاریوتها رخ می‌دهند).  گرههای نارنجی: سوخت و ساز قند.  گرههای بنفش: فتوسنتز.  گرههای قرمز: تنفس یاختهای.  گرههای صورتی: پیامرسانی یاختهای.  گرههای آبی: سوخت وساز آمینواسید.  گرههای خاکستری: سوخت وساز ویتامین و کوفاکتور.  گرههای قهوهای: سوخت و ساز نوکلئوتید و پروتئین.  گرههای سبز: سوخت و ساز چربی. |
