نوروفارماکولوژی

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد

داروشناسی عصبی یا نوروفارماکولوژی (به انگلیسی: Neuropharmacology) علم مطالعهٔ اثرات داروها بر روی سلول‌های عصبی می‌باشد و به دو شاخهٔ کلی رفتاری و مولکولی تقسیم‌بندی می‌شود.[۱]

نوروفارماکولوژی رفتاری بر مطالعه چگونگی تاثیر داروها بر رفتار انسان (نورو سایکو فارماکولوژی) متمرکز است ، از جمله مطالعه چگونگی تأثیر وابستگی و اعتیاد به مواد مخدر بر مغز انسان.[۲]

نوروفارماکولوژی مولکولی شامل مطالعه سلولهای عصبی و فعل و انفعالات عصبی شیمیایی آنها با هدف کلی تولید داروهایی است که اثرات مفیدی بر عملکرد عصبی دارند. هر دوی این زمینه ها ارتباط تنگاتنگی با هم دارند، زیرا هر دو مربوط به فعل و انفعالات ناقل های عصبی ، نوروپپتیدها ، هورمون های عصبی ، تعدیل کننده های عصبی ، آنزیم ها ، پیام رسان های دوم ، حمل و نقل های مشترک ، کانال های یونی و پروتئین های گیرنده در سیستم عصبی مرکزی و محیطی هستند. با مطالعه این فعل و انفعالات ، محققان در حال تولید داروهایی برای درمان بسیاری از اختلالات عصبی از جمله درد ، بیماری های تخریب کننده اعصاب مانند بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر ، اختلالات روانشناختی ، اعتیاد و ... هستند.

تاریخچه[ویرایش]

علم نوروفارماکولوژی وجود نداشت تا اینکه، در اوایل قرن 20، دانشمندان توانستند درک اساسی از سیستم عصبی و نحوه ارتباط اعصاب بین یکدیگر را درک کنند. قبل از این کشف، داروهایی یافت شده بودند که نوعی تاثیر را بر روی سیستم عصبی نشان می دادند. در دهه 1930، دانشمندان فرانسوی شروع به کار با ترکیبی به نام فنوتیازین کردند به امید سنتز دارویی که بتواند با مالاریا مقابله کند. اگرچه این دارو امید بسیار کمی به استفاده از افراد آلوده به مالاریا نشان داد، اما مشخص شد که این داروها دارای اثرات آرام بخشی همراه با اثرات مفیدی برای بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون هستند.

این روش ، روش جعبه سیاه است ، که در آن یک محقق یک دارو را تجویز می کند و پاسخ را بدون دانستن چگونگی ارتباط عملکرد دارو با پاسخ بیمار بررسی می کند. رویکرد اصلی در این زمینه بود ، تا اینکه در اواخر دهه 1940 و اوایل دهه 1950 دانشمندان توانستند شناسایی کنند ناقل های عصبی خاص ، مانند نوراپی‌نفرین (در انقباض رگ های خونی و افزایش ضربان قلب و فشار خون نقش دارد) ، دوپامین (ماده شیمیایی که کمبود آن در بیماری پارکینسون نقش دارد) و سروتونین. در دهه 1950 دانشمندان همچنین قادر به اندازه گیری میزان مواد شیمیایی عصبی خاص در بدن و در نتیجه ارتباط این سطوح با رفتار شدند.[۳] اختراع گیره ولتاژ در سال 1949 امکان مطالعه کانال های یونی و پتانسیل عمل عصب را فراهم کرد. این دو رویداد مهم تاریخی در نوروفارماکولوژی به دانشمندان این امکان را می دهد که نه تنها نحوه انتقال اطلاعات از یک نورون به نورون دیگر را بررسی کنند بلکه همچنین بررسی کنند که چگونه یک نورون این اطلاعات را در درون خود پردازش می کند.

نگاه کلی[ویرایش]

نوروفارماکولوژی یک منطقه بسیار وسیع از علوم است که بسیاری از جنبه های سیستم عصبی را از دستکاری تک نورون گرفته تا کل مناطق مغز ، نخاع و اعصاب محیطی در بر می گیرد. برای درک بهتر اساس تولید دارو ، ابتدا باید درک کرد که چگونه نورون ها با یکدیگر ارتباط برقرار می کنند.

فعل و انفعالات عصبی شیمیایی[ویرایش]

بخش های مختلف نورون

برای درک پیشرفت های بالقوه پزشکی که نوروفارماکولوژی می تواند به همراه داشته باشد ، درک این نکته مهم است که چگونه رفتار و اندیشه انسان از نورون به نورون منتقل می شود و چگونه داروها می توانند پایه های شیمیایی این فرآیند ها را تغییر دهند.

سلولهای عصبی به عنوان سلولهای تحریک پذیر شناخته می شوند زیرا در غشای سطح آن پروتئینهای فراوانی وجود دارد که به کانالهای یونی معروف هستند و به ذرات باردار کوچک اجازه ورود و خروج از سلول را می دهند. ساختار نورون اجازه می دهد تا اطلاعات شیمیایی توسط دندریت های آن دریافت شود، از طریق جسم سلولی (پریکاریون یا سوما) و پایین آکسون آن منتشر شود و در نهایت از طریق ترمینال آکسون خود به سلول های عصبی دیگر منتقل شود. این مجرای یونی وابسته به ولتاژ امکان دیپولاریزاسیون سریع را در کل سلول فراهم می کنند. این دیپولاریزاسیون اگر به آستانه خاصی برسد، یک پتانسیل عمل ایجاد می کند. وقتی پتانسیل عمل به ترمینال آکسون رسید، باعث هجوم یون های کلسیم به سلول می شود. سپس یون های کلسیم باعث می شوند که وزیکول ها (بسته های کوچک پر شده از ناقل های عصبی) به غشای سلول متصل شده و محتوای آن را در سیناپس آزاد کنند. این سلول به عنوان نورون پیش سیناپسی شناخته می شود و سلول تعامل کننده با ناقل های عصبی آزاد شده به عنوان نورون پس سیناپسی شناخته می شود. هنگامی که ناقل عصبی در سیناپس آزاد شد ، می تواند به گیرنده های سلول پس سیناپسی متصل شود ، سلول پیش سیناپسی می تواند دوباره آن را جذب کرده و برای انتقال بعدی ذخیره کند ، یا می تواند توسط آنزیم های موجود در سیناپس تجزیه شود. این سه عمل مختلف زمینه های عمده ای است که در آن اثر دارویی می تواند بر ارتباط بین سلول های عصبی تاثیر بگذارد.[۳]

دو نوع گیرنده وجود دارد که ناقل های عصبی در یک نورون پس سیناپسی با یکدیگر ارتباط برقرار می کنند. اولین نوع گیرنده کانال یونی وابسته به لیگاند یا LGIC هستند. گیرنده های LGIC سریع ترین نوع انتقال از سیگنال شیمیایی به سیگنال الکتریکی هستند. هنگامی که ناقل عصبی به گیرنده متصل شد، باعث ایجاد تغییر شکل می شود که به یون ها اجازه می دهد مستقیم به داخل سلول سرازیر شوند. نوع دوم به عنوان گیرنده جفت‌شونده با پروتئین جی یا GPCRs شناخته می شوند. اینها به دلیل افزایش میزان واکنشهای بیوشیمیایی که باید از طریق سلول انجام شود ، بسیار کندتر از LGIC هستند. هنگامی که ناقل عصبی به پروتئین GPCR متصل شد، باعث ایجاد انبوهی از فعل و انفعالات درون سلولی می شود که می تواند منجر به انواع مختلفی از تغییرات در بیوشیمی سلولی، فیزیولوژی و بیان ژن شود. فعل و انفعالات ناقل عصبی / گیرنده در زمینه نوروفارماکولوژی بسیار مهم است زیرا بسیاری از داروهایی که امروزه تولید می شوند ارتباطی با برهم زدن این فرآیند اتصال دارند.[۴]

نوروفارماکولوژی مولکولی[ویرایش]

نوروفارماکولوژی مولکولی شامل مطالعه سلولهای عصبی و فعل و انفعالات عصبی شیمیایی آنها و گیرنده های روی سلولهای عصبی است ، با هدف تولید داروهای جدید که اختلالات عصبی مانند درد ، بیماری های نورودژنراتیو و اختلالات روانشناختی را درمان خواهند کرد (که در این مورد به عنوان نوروسیکوپارماکولوژی نیز شناخته می شود). چند کلمه فنی وجود دارد که باید هنگام ارتباط انتقال عصبی به عملکرد گیرنده تعریف شود:

  1. آگونیست - مولکولی که به پروتئین گیرنده متصل شده و آن گیرنده را فعال می کند
  2. آنتاگونیست رقابتی - مولکولی که به همان محل پروتئین گیرنده آگونیست متصل می شود و از فعال شدن گیرنده جلوگیری می کند
  3. آنتاگونیست غیررقابتی - مولکولی که در محلی متفاوت از آگونیست به پروتئین گیرنده متصل می شود ، اما باعث ایجاد تغییر شکل پروتئین می شود که اجازه فعال سازی نمی دهد.

فعل و انفعالات ناقل عصبی / گیرنده زیر می تواند تحت تأثیر ترکیبات مصنوعی قرار گیرد که به عنوان یکی از سه مورد فوق عمل می کنند. کانال های یونی سدیم / پتاسیم را نیز می توان در سراسر یک نورون دستکاری کرد تا اثرات مهاری پتانسیل عمل را ایجاد کند.

گاما آمینوبوتیریک اسید[ویرایش]

گاما آمینوبوتیریک اسید یا گابا واسطه مهار سریع سیناپسی در سیستم عصبی مرکزی است. هنگامی که گابا از سلول پیش سیناپسی خود آزاد شود ، به گیرنده ای متصل می شود (به احتمال زیاد گیرنده GABAA) که باعث قطبی شدن بیش از حد سلول پس سیناپسی می شود (در زیر آستانه پتانسیل عمل خود باقی می ماند). این اثر هرگونه دستکاری تحریکی از دیگر فعل و انفعالات ناقل عصبی / گیرنده را خنثی می کند.

این گیرنده GABAA حاوی بسیاری از جایگاه های اتصال است که تغییرات ساختاری را امکان پذیر می کند و هدف اصلی برای توسعه دارو است. رایج ترین این جایگاه های اتصال، بنزودیازپین، اجازه می دهد تا هم آگونیست و آنتاگونیست بر روی گیرنده اثر بگذارد. یک داروی رایج، دیازپام، به عنوان تقویت کننده آلوستریک در این محل اتصال عمل می کند.[۵] گیرنده دیگری برای گابا معروف به GABAB، می تواند توسط مولکولی به نام باکلوفن تقویت شود. این مولکول به عنوان یک آگونیست عمل می کند، بنابراین گیرنده را فعال می کند و شناخته شده است که به کنترل و کاهش حرکت اسپاست کمک می کند.

دوپامین[ویرایش]

ناقل عصبی دوپامین با اتصال به پنج GPCR خاص، انتقال سیناپسی را واسطه می کند. این پنج پروتئین گیرنده به دلیل اینکه پاسخ تحریکی یا مهاری را بر سلول پس سیناپسی ایجاد می کند، به دو کلاس جدا می شوند. انواع مختلفی از داروها، قانونی و غیرقانونی وجود دارد که بر دوپامین و فعل و انفعالات آن در مغز تاثیر می گذارد. بیماری پارکینسون ، بیماری است که میزان دوپامین را در مغز کاهش می دهد ، لوودوپا پیش ماده دوپامین به بیمار داده می شود به این دلیل که دوپامین نمی تواند از سد خونی-مغزی عبور کند ولی لوودوپا می تواند. برخی از آگونیست های دوپامین به بیماران پارکینسون که دارای اختلالی هستند معروف به سندرم پای بی قرار یا RLS نیز داده می شود. برخی از نمونه های آن روپینیرول و پرامی‌پکسول است.[۶]

اختلالات روانشناختی مانند اختلال کم‌توجهی - بیش‌فعالی (ADHD) را می توان با داروهایی مانند متیل‌فنیدات (به عنوان ریتالین هم شناخته می شود) ، که مانع جذب مجدد دوپامین توسط سلول پیش سیناپسی می شود ، درمان کرد که در نتیجه باعث افزایش دوپامین باقی مانده در سلول می شود. این افزایش دوپامین سیناپسی باعث افزایش اتصال به گیرنده های سلول پس سیناپسی می شود. این مکانیسم مشابه توسط سایر داروهای غیرقانونی و محرک قوی تر مانند کوکائین نیز استفاده می شود.

سروتونین[ویرایش]

ناقل عصبی سروتونین توانایی میانجیگری در انتقال سیناپسی از طریق گیرنده های GPCR یا LGIC را دارد. اثرات تحریکی یا مهاری پس سیناپسی سروتونین با توجه به نوع گیرنده بیان شده در یک منطقه مغزی مشخص می شود. معروف ترین و پرمصرف ترین داروها برای تنظیم سروتونین در دوران افسردگی به عنوان SSRI یا بازدارنده بازجذب سروتونین شناخته می شوند. این داروها از انتقال سروتونین به نورون پیش سیناپسی جلوگیری می کنند و باعث می شود سروتونین بیشتری در شکاف سیناپسی باقی بماند.

قبل از کشف SSRI ها ، داروهایی نیز وجود داشتند که آنزیمی که باعث تجزیه سروتونین می شود را مهار می کنند. MAOI ها یا بازدارنده مونوآمین اکسیداز میزان سروتونین را در سیناپس افزایش می دهند ، اما عوارض جانبی زیادی از جمله میگرن شدید و فشار خون بالا دارند. در نهایت این امر به داروهایی که با یک ماده شیمیایی رایج معروف به تیرامین (در بسیاری از انواع مواد غذایی یافت می شود) تداخل دارند مرتبط شد.[۷]

مجرای یونی[ویرایش]

مجراهای یونی واقع در غشای سطح نورون امکان هجوم یونهای سدیم و حرکت خارجی یونهای پتاسیم را در طی یک پتانسیل عمل فراهم می کند. به شکل انتخابی مسدود کردن این کانالهای یونی احتمال وقوع پتانسیل عمل را کاهش می دهد. داروی ریلوزول یک داروی محافظت کننده عصبی است که کانالهای یونی سدیم را مسدود می کند. از آنجا که این کانالها نمی توانند فعال شوند ، هیچ پتانسیل عملی وجود ندارد و نورون هیچگونه انتقال سیگنالهای شیمیایی را به سیگنالهای الکتریکی انجام نمی دهد و سیگنال حرکت نمی کند. از این دارو به عنوان بی حس کننده و همچنین آرامبخش استفاده می شود.[۸]

نوروفارماکولوژی رفتاری[ویرایش]

مسیر دوپامین و سروتونین

یکی از شکل های نوروفارماکولوژی رفتاری ، مطالعه وابستگی به مواد مخدر و چگونگی تأثیر اعتیاد به مواد مخدر بر ذهن انسان است. بیشتر تحقیقات نشان داده است که قسمت عمده ای از مغز که اعتیاد را از طریق پاداش نوروشیمیایی تقویت می کند ، هسته اکومبنس است. تصویر سمت چپ نحوه پیش بینی دوپامین در این ناحیه را نشان می دهد. مصرف بیش از حد طولانی مدت الکل می تواند باعث وابستگی و اعتیاد شود. در زیر نحوه بروز این اعتیاد توضیح داده شده است.

اتانول[ویرایش]

خواص پاداش دهنده و تقویت کننده الکل (به عنوان مثال اعتیاد آور) از طریق اثرات آن بر نورون های دوپامین در مسیر پاداش مزولیمبیک میانجی گری می شوند که منطقه تگمنتال بطنی را به هسته اکومبنس (NAcc) متصل می کند.[۹][۱۰] یکی از اثرات اولیه الکل مهار آلوستریک گیرنده های NMDA و تسهیل گیرنده های GABAA (به عنوان مثال، افزایش شار کلرید با میانجی گری گیرنده GABAA از طریق تنظیم آلوستریک گیرنده) است.[۱۱]  در دوز های بالا، اتانول بیشتر کانال یونی وابسته به لیگاند و کانال یونی وابسته به ولتاژ را در نورون ها نیز مهار می کند.[۱۱] الکل ، پمپ های سدیم-پتاسیم را در مخچه مهار می کند و به احتمال زیاد این امر باعث اختلال در محاسبه مخچه و هماهنگی بدن می شود.[۱۲][۱۳]

با مصرف حاد الکل ، دوپامین در سیناپس های مسیر مزولیمبیک آزاد می شود و به نوبه خود باعث افزایش فعال شدن گیرنده های D1 پس سیناپسی می شود.[۹][۱۰] فعال شدن این گیرنده ها باعث ایجاد رویدادهای سیگنالینگ داخلی پس سیناپسی از طریق پروتئین کیناز آ می شود که در نهایت CREB را فسفریلاسیون می کند و باعث ایجاد تغییرات واسطه CREB در بیان ژن می شود.[۹][۱۰]

با مصرف مزمن الکل، مصرف اتانول به طور مشابه باعث فسفوریلاسیون CREB از طریق مسیر گیرنده D1 می شود، اما همچنین عملکرد گیرنده NMDA را از طریق مکانیسم های فسفوریلاسیون تغییر می دهد.[۹][۱۰] کاهش تنظیم تطبیقی ​​مسیر گیرنده D1 و عملکرد CREB نیز رخ می دهد.[۹][۱۰] مصرف مزمن نیز با تأثیر بر فسفوریلاسیون و عملکرد CREB از طریق آبشارهای گیرنده NMDA پس سیناپسی از طریق یک مسیر MAPK / ERK و مسیر واسطه CAMK همراه است.[۱۰] این تغییرات در عملکرد CREB در مسیر مزولیمبیک باعث القای بیان (یعنی افزایش بیان ژن) ΔFosB در NAcc می شود ؛[۱۰] جایی که ΔFosB \"پروتئین کنترل کننده اصلی\" است که، اگر بیش از حد در NAcc بیان شود، برای ایجاد اعتیاد و تداوم آن لازم و کافی است (به عنوان مثال، بیان بیش از حد آن در هسته اکومبنس، تولید الکل اجباری را ایجاد می کند و سپس مستقیماً آن را تعدیل می کند)[۱۰][۱۴][۱۵][۱۶]

تحقیق[ویرایش]

بیماری پارکینسون[ویرایش]

بیماری پارکینسون یک زوال عصبی است که با از دست دادن انتخابی نورونهای دوپامینرژیک واقع در توده سیاه (بخشی از میان‌مغز و دارای نورون‌هایی است که در ارتباط با عقده‌های قاعده‌ای در تنظیم حرکات نقش دارند) توصیف شده است. امروزه بیشترین دارویی که برای مقابله با این بیماری استفاده می شود لوودوپا یا L DOPA است. این پیش ماده دوپامین می تواند از طریق سد خونی مغزی نفوذ کند، در حالی که ناقل عصبی دوپامین نمی تواند. تحقیقات گسترده ای برای تعیین اینکه آیا L-dopa به جای سایر آگونیست های دوپامین ، درمانی بهتر برای بیماری پارکینسون است ، انجام شده است. برخی معتقدند که استفاده طولانی مدت از L-dopa باعث محافظت در برابر نورون می شود و بنابراین ، در نهایت منجر به مرگ سلول دوپامینرژیک می شود. اگرچه هیچ مدرکی ، درون‌جانداری یا درون‌کشتگاهی وجود ندارد ، اما برخی هنوز معتقدند که استفاده طولانی مدت از آگونیست های دوپامین برای بیمار بهتر است.[۱۷]

بیماری آلزایمر[ویرایش]

در حالی که فرضیه های متنوعی برای علت بیماری آلزایمر مطرح شده است، توضیح این بیماری کامل نیست، و توسعه روش های درمانی را دشوار می کند. در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر، گیرنده های استیل کولین (nACh) نیکوتینیک عصبی و گیرنده های NMDA شناخته شده به پایین تنظیم شده اند. بنابراین ، چهار آنتی کولین استراز توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان در ایالات متحده تولید و تایید شده است. با این حال ، این داروها با توجه به عوارض جانبی و اثربخشی محدود آنها ایده آل نیستند. یک داروی امیدوار کننده ، نفیراستام (Nefiracetam) ، برای درمان آلزایمر و سایر بیماران مبتلا به زوال عقل در حال تولید است و اقدامات بی نظیری در تقویت فعالیت گیرنده های nACh و گیرنده های NMDA دارد.[۱۸]

آینده[ویرایش]

با پیشرفت تکنولوژی و درک ما از سیستم عصبی ، تولید داروها با افزایش حساسیت و ویژگی دارویی ادامه خواهد یافت. رابطه بین ساختار و فعالیت یک زمینه اصلی تحقیق در زمینه نوروفارماکولوژی است. تلاشی برای اصلاح کردن اثر یا قدرت (یعنی فعالیت) ترکیبات شیمیایی زیست فعال با اصلاح ساختارهای شیمیایی آنها.[۸]

منابع[ویرایش]

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6178/
  2. Everitt, Barry J.; Robbins, Trevor W. (2005-11). "Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion". Nature Neuroscience (به انگلیسی). 8 (11): 1481–1489. doi:10.1038/nn1579. ISSN 1546-1726. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  3. ۳٫۰ ۳٫۱ Wrobel, Sylvia (2007). "Science, serotonin, and sadness: the biology of antidepressants". The FASEB Journal (به انگلیسی). 21 (13): 3404–3417. doi:10.1096/fj.07-1102ufm. ISSN 1530-6860. Archived from the original on 24 June 2021. Retrieved 23 June 2021.
  4. Lovinger, D. M. (2008). "Communication Networks in the Brain Neurons, Receptors, Neurotransmitters, and Alcohol. [Review]". Alcohol Research & Health. 31 (3): 196–214.
  5. Erwin, Sigel (2002-07-31). "Mapping of the Benzodiazepine Recognition Site on GABA-A Receptors". Current Topics in Medicinal Chemistry (به انگلیسی). doi:10.2174/1568026023393444. Retrieved 2021-06-23.
  6. Winkelman, JW; Allen, RP; Tenzer, P; Hening, W (2007). "Restless legs syndrome: nonpharmacologic and pharmacologic treatments". Geriatrics. 62 (10): 13–6. PMID 17922563.
  7. Francisco, Lopez-Munoz; Cecilio, Alamo (2009-05-01). "Monoaminergic Neurotransmission: The History of the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today". Current Pharmaceutical Design (به انگلیسی). doi:10.2174/138161209788168001. Retrieved 2021-06-23.
  8. ۸٫۰ ۸٫۱ Narahashi, T (2000). "Neuroreceptors and ion channels as the basis for drug action: past, present, and future". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 294 (1): 1–26. PMID 10871290.
  9. ۹٫۰ ۹٫۱ ۹٫۲ ۹٫۳ ۹٫۴ "Alcoholism – Homo sapiens (human) Database entry". KEGG Pathway. 29 October 2014. Retrieved 9 February 2015. "As one of the primary mediators of the rewarding effects of alcohol, dopaminergic ventral tegmental area (VTA) projections to the nucleus accumbens (NAc) have been identified. Acute exposure to alcohol stimulates dopamine release into the NAc, which activates D1 receptors, stimulating PKA signaling and subsequent CREB-mediated gene expression, whereas chronic alcohol exposure leads to an adaptive downregulation of this pathway, in particular of CREB function. The decreased CREB function in the NAc may promote the intake of drugs of abuse to achieve an increase in reward and thus may be involved in the regulation of positive affective states of addiction. PKA signaling also affects NMDA receptor activity and may play an important role in neuroadaptation in response to chronic alcohol exposure.".
  10. ۱۰٫۰ ۱۰٫۱ ۱۰٫۲ ۱۰٫۳ ۱۰٫۴ ۱۰٫۵ ۱۰٫۶ ۱۰٫۷ Kanehisa Laboratories (29 October 2014). "Alcoholism – Homo sapiens (human)". KEGG Pathway. Retrieved 31 October 2014.
  11. ۱۱٫۰ ۱۱٫۱ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders". In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 372. ISBN 9780071481274. "Despite the high concentrations required for its psychoactive effects, ethanol exerts specific actions on the brain. The initial effects of ethanol result primarily from facilitation of GABAA receptors and inhibition of NMDA glutamate receptors. At higher doses, ethanol also inhibits the functioning of most ligand- and voltage-gated ion channels. It is not known whether ethanol selectively affects these channels via direct low affinity binding or via nonspecific disruption of plasma membranes which then selectively influences these highly complex, multimeric, transmembrane proteins. Ethanol allosterically regulates the GABAA receptor to enhance GABA-activated Cl− flux. The anxiolytic and sedative effects of ethanol, as well as those of barbiturates and benzodiazepines, result from enhancement of GABAergic function. Facilitation of GABAA receptor function is also believed to contribute to the reinforcing effects of these drugs. Not all GABAA receptors are ethanol sensitive. ... Ethanol also acts as an NMDA antagonist by allosterically inhibiting the passage of glutamate-activated Na+ and Ca2+ currents through the NMDA receptor. ... The reinforcing effects of ethanol are partly explained by its ability to activate mesolimbic dopamine circuitry, although it is not known whether this effect is mediated at the level of the VTA or NAc. It also is not known whether this activation of dopamine systems is caused primarily by facilitation of GABAA receptors or inhibition of NMDA receptors, or both. Ethanol reinforcement also is mediated in part by ethanol-induced release of endogenous opioid peptides within the mesolimbic dopamine system, although whether the VTA or NAc is the predominant site of such action is not yet known. Accordingly, the opioid receptor antagonist naltrexone reduces ethanol self-administration in animals and is used with modest effect to treat alcoholism in humans.".
  12. Forrest, Michael D. (2015-04-26). "Simulation of alcohol action upon a detailed Purkinje neuron model and a simpler surrogate model that runs >400 times faster". BMC Neuroscience. 16 (1): 27. doi:10.1186/s12868-015-0162-6. ISSN 1471-2202. PMC 4417229. PMID 25928094.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  13. Forrest, Michael (April 2015). "The neuroscience reason we fall over when drunk". Science 2.0. Retrieved January 2, 2019.
  14. Ruffle, James K. (2014-11-01). "Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 40 (6): 428–437. doi:10.3109/00952990.2014.933840. ISSN 0095-2990. PMID 25083822.
  15. Nestler EJ (December 2013). "Cellular basis of memory for addiction". Dialogues Clin Neurosci. 15 (4): 431–443. PMC 3898681. PMID 24459410. "DESPITE THE IMPORTANCE OF NUMEROUS PSYCHOSOCIAL FACTORS, AT ITS CORE, DRUG ADDICTION INVOLVES A BIOLOGICAL PROCESS: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type NAc neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement".
  16. Robison, Alfred J.; Nestler, Eric J. (2011-11). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nature Reviews Neuroscience (به انگلیسی). 12 (11): 623–637. doi:10.1038/nrn3111. ISSN 1471-0048. PMC 3272277. PMID 21989194. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  17. Shin, Jin Young; Park, Hyun-Jung; Ahn, Young Hwan; Lee, Phil Hyu (2009). "Neuroprotective effect of l-dopa on dopaminergic neurons is comparable to pramipexol in MPTP-treated animal model of Parkinson's disease: a direct comparison study". Journal of Neurochemistry (به انگلیسی). 111 (4): 1042–1050. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06381.x. ISSN 1471-4159.
  18. "Unique mechanism of action of Alzheimer's drugs on brain nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors". Life Sciences (به انگلیسی). 74 (2–3): 281–291. 2003-12-05. doi:10.1016/j.lfs.2003.09.015. ISSN 0024-3205.