ایکسازومیب

ایکسازومیب
داده‌های بالینی
نام‌های تجاری	Ninlaro
نام‌های دیگر	MLN2238
AHFS/Drugs.com	entry
داده‌ها	EU EMA: by INN;
روش مصرف دارو	خوراکی (کپسول)
کد ATC	L01XX50 ;
وضعیت قانونی
وضعیت قانونی	US: فقط ℞ ; ℞ (Prescription only);
داده‌های فارماکوکینتیک
زیست فراهمی	۵۸٪
پیوند پروتئینی	۹۹٪
متابولیسم	کبدی (CYP: 3A4 (۴۲٪)، 1A2 (۲۶٪)، 2B6 (۱۶٪) و بقیه)
نیمه‌عمر حذف	۹٫۵ روز
دفع	ادرار (۶۲٪)، مدفوع (۲۲٪)
شناسه‌ها
	نام آیوپاک N2-(2,5-Dichlorobenzoyl)-N-[(1R)-1-(dihydroxyboryl)-3-methylbutyl]glycinamide;
شمارهٔ سی‌ای‌اس	۱۰۷۲۸۳۳-۷۷-۲;
پاب‌کم CID	۲۵۱۸۳۸۷۲;
دراگ‌بنک	DB09570;
کم‌اسپایدر	۲۵۰۲۷۳۹۱;
UNII	71050168A2;
KEGG	D10130;
ChEBI	CHEBI:۹۰۹۴۲ ;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID701025662 ;
ECHA InfoCard	100.238.319
داده‌های فیزیکی و شیمیایی
فرمول شیمیایی	C14H19BCl2N2O۴
جرم مولی	۳۶۱٫۰۳ g·mol−1
مدل سه بعدی (جی‌مول)	Interactive image;
	SMILES B([C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)c1cc(ccc1Cl)Cl)(O)O;
	InChI InChI=1S/C14H19BCl2N2O4/c1-8(2)5-12(15(22)23)19-13(20)7-18-14(21)10-6-9(16)3-4-11(10)17/h3-4,6,8,12,22-23H,5,7H2,1-2H3,(H,18,21)(H,19,20)/t12-/m0/s1; Key:MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N;

ایکسازومیب (انگلیسی: Ixazomib) با نام تجاری نینلارو (انگلیسی: Ninlaro) دارویی است که برای درمان مولتیپل میلوما بکار می‌رود که نوعی سرطان گلبول سفید است.^[۲]

این دارو توسط شرکت تاکدا ساخته شده‌است و در آمریکا از نوامبر ۲۰۱۵ و در اروپا از نوامبر ۲۰۱۶ مورد پذیرش و استفاده واقع شده‌است.

موارد مصرف

این دارو در ترکیب با لنالیدوماید و دگزامتازون، برای درمان مولتیپل میلوما در بالغینی که دست‌کم یک‌بار شمی‌درمانی شده‌اند، بکار می‌رود. این دارو هنوز در کودکان و نوجوانان کمتر از ۱۸ سال تجربه نشده‌است.^[۳]^[۴] در مطالعات حیوانی، ایکسازومیب و لنالیدوماید هر دو، تراتوژن بوده‌اند. لنالیدوماید در زنان باردار، منع مصرف دارد و در نتیجه رژیم سه‌دارویی یادشده، برای بیماران باردار نامناسب و غیرقابل انجام است. هنوز مشخص نیست که ایکسازومیب و متابولیت‌هایش به شیرِ درونِ پستان نفوذ می‌کنند یا خیر.^[۴]^[۵]

عوارض جانبی

عوارض شایعِ ترکیب سه‌دارویی ایکسازومیب، لنالیدوماید و دگزامتازون، اسهال، ترومبوسیتوپنی، پلی‌نوریت، تهوع، ادم محیطی، استفراغ و پشت‌درد است. اسهال، ترومبوسیتوپنی شدید و جدی تنها در ۲٪ بیماران رخ می‌دهد.^[۴]^[۵]

عوارض جانبی ایکسازومیب به تنهایی، در شمار اندکی از بیماران ارزیابی شده‌است و شامل اسهال درجه ۲ و بالاتر (در ۲۴٪ موارد)، ترومبوسیتوپنی درجه ۳ و بالاتر (در ۲۸٪ موارد) و خستگی درجه یا بالاتر (در ۲۶٪ موارد) است.^[۶]

تداخلات دارویی

این دارو به‌طور بالقوه می‌تواند با آنزیم‌های سیتوکروم پی ۴۵۰ کبد و حامل‌های پروتئینی تداخل دارد. در بررسی‌های بعمل‌آمده، مصرف همزمان با ریفامپین (که القاکنندهٔ پرقدرت آنزیم CYP3A4 کبد است)، سطح خونی ایکسازومیب را کاهش داد.

داروشناسی

مکانیسم اثر

همچون داروی بورتزومیب، ایکسازومیب نیز بازدارنده پروتئازوم است. این دارو به‌طور انتخابی و قابل‌بازگشت پروتئین PSMB5 را مهار می‌کند^[۵] و نیمه‌عمر تفکیک آن ۱۸ دقیقه است. (در مقایسه، نیمه‌عمر تفکیک بورتزومیب ۱۱۰ دقیقه است) داروی کارفیلزومیب پروتئین PSMB5 را به‌طور غیرقابل‌بازگشت مهار می‌کند. مهار پروتئین‌های PSMB1 و PSMB2 تنها در مطالعات آزمایشگاهی و در غلطت‌های بالای ایکسازومیب رخ داده‌است.^[۷]

پروتئین PSMB5 بخشی از کمپلکس مرکزی و اصلی 20S در پروتئازوم است و فعالیت آنزیمی مشابه کیموتریپسین دارد. این پروتئین، آپوپتوز را القا می‌کند. پژوهش‌ها نشان می‌دهد که ترکیب داروی ایکسازومیب و لنالیدوماید، اثر هم‌افزایی در برابر بیشترِ رده‌های سلول‌های سرطانیِ مولتیپل میلوما دارند.^[۵]^[۸]

فارماکوکینتیک

این دارو به‌صورت خوراکی (کپسول) مصرف می‌شود که حاوی پیش‌داروی «ایکسازومیب سیترات» است که نوعی اِسترِ بورونیک اسید محسوب می‌شود. سپس در بدن به سرعت متابولیزه شده و به فرمِ فعالش یعنی ایکسازومیب مبدل می‌شود که نوعی بورونیک اسید است.^[۱] فراهمی زیستی مطلق این دارو ۵۸٪ است و بالاترین سطح پلاسمایی آن پس از ۱ ساعت حاصل می‌شود. پیوند پروتئینی ایکسازومیب در حدود ۹۹٪ است.^[۴]^[۵]

بسیاری از آنزیم‌های کبدی، در تجزیهٔ این دارو شرکت دارند. کلیرانس ایکسازومیب در حدود ۱٫۸۶ لیتر در ساعت با تغییرپذیری گسترده در افراد گوناگون (حدود ۴۴٪) است. نیمه‌عمر این دارو، ۹٫۵ روز است. ۶۲٪ از ایکسازومیب و متابولیت‌هایش از طریق ادرار (کمتر از ۳٫۵٪ آن بدون تغییر) و در حدود ۲۲٪ از طریق مدفوع دفع می‌شود.^[۴]^[۵]

پژوهش‌ها

در حال حاضر چند کارآزمایی بالینی فاز ۳ برای استفاده از ایکسازومیب در درمانِ «آمیلوئیدوز نوعِ AL"^[۹] و همچنین «پلاسماسایتومای استخوان»^[۱۰] (نوعی سرطان پلاسماسل) در جریان است. چند کارآزماییِ بالینیِ فاز ۱ و ۲ نیز برای چندین بیماری دیگر در حالِ انجام است.^[۱۱]^[۱۲]

منابع

↑ ^۱٫۰ ^۱٫۱ "Ninlaro (ixazomib) Capsules, for Oral Use. Full Prescribing Information" (PDF). Ninlaro (ixazomib) For Healthcare Professionals. Takeda Pharmaceutical Company Limited. Archived from the original (PDF) on 21 November 2015. Retrieved 21 November 2015.
↑ Raab, M. S.; Podar, K; Breitkreutz, I; Richardson, P. G.; Anderson, K. C. (2009). "Multiple myeloma". Lancet. 374 (9686): 324–39. doi:10.1016/S0140-6736(09)60221-X. PMID 19541364.
↑ "Press Announcements — FDA approves Ninlaro, new oral medication to treat multiple myeloma" (به انگلیسی). U.S. Food and Drug Administration. 20 November 2015.
↑ ^۴٫۰ ^۴٫۱ ^۴٫۲ ^۴٫۳ ^۴٫۴ "Ninlaro: EPAR – Product Information" (PDF). European Medicines Agency. 21 November 2016. Archived from the original (PDF) on 17 March 2018. Retrieved 5 April 2018.
↑ ^۵٫۰ ^۵٫۱ ^۵٫۲ ^۵٫۳ ^۵٫۴ ^۵٫۵ Haberfeld, H, ed. (2016). Austria-Codex (به آلمانی). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.
↑ Gupta, N; Labotka, R; Liu, G; Hui, A. M.; Venkatakrishnan, K (2016). "Exposure–safety–efficacy analysis of single-agent ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in relapsed/refractory multiple myeloma: dose selection for a phase 3 maintenance study". Investigational New Drugs. 34 (3): 338–346. doi:10.1007/s10637-016-0346-7. PMC 4859859. PMID 27039387.
↑ Muz, B; Ghazarian, R. N.; Ou, M; Luderer, M. J.; Kusdono, H. D.; Azab, A. K. (2016). "Spotlight on ixazomib: potential in the treatment of multiple myeloma". Drug design, development and therapy. 10: 217–26. doi:10.2147/DDDT.S93602. PMC 4714737. PMID 26811670.
↑ KEGG: Ixazomib
↑ ClinicalTrials.gov NCT01659658 Study of Dexamethasone Plus Ixazomib (MLN9708) or Physicians Choice of Treatment in Relapsed or Refractory Systemic Light Chain (AL) Amyloidosis
↑ ClinicalTrials.gov NCT02516423 Ixazomib Citrate, Lenalidomide, Dexamethasone, and Zoledronic Acid or Zoledronic Acid Alone After Radiation Therapy in Treating Patients With Solitary Plasmacytoma of Bone
↑ ClinicalTrials.gov NCT02420847 A Two-Dimensional Dose-Finding Study of Ixazomib in Combination With Gemcitabine and Doxorubicin, Followed by a Phase II Extension to Assess the Efficacy of This Combination in Metastatic, Surgically Unresectable Urothelial Cancer
↑ ClinicalTrials.gov NCT02250300 MLN9708 for the Prophylaxis of Chronic Graft-versus-host Disease in Patient Undergoing Allogeneic Transplantation

مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «Ixazomib». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی، بازبینی‌شده در ۴ آوریل ۲۰۱۸.

[PI-1] ۱٫۰ ^۱٫۱ "Ninlaro (ixazomib) Capsules, for Oral Use. Full Prescribing Information" (PDF). Ninlaro (ixazomib) For Healthcare Professionals. Takeda Pharmaceutical Company Limited. Archived from the original (PDF) on 21 November 2015. Retrieved 21 November 2015.

[2] Raab, M. S.; Podar, K; Breitkreutz, I; Richardson, P. G.; Anderson, K. C. (2009). "Multiple myeloma". Lancet. 374 (9686): 324–39. doi:10.1016/S0140-6736(09)60221-X. PMID 19541364.

[FDA-3] "Press Announcements — FDA approves Ninlaro, new oral medication to treat multiple myeloma" (به انگلیسی). U.S. Food and Drug Administration. 20 November 2015.

[EMA-4] ۴٫۰ ^۴٫۱ ^۴٫۲ ^۴٫۳ ^۴٫۴ "Ninlaro: EPAR – Product Information" (PDF). European Medicines Agency. 21 November 2016. Archived from the original (PDF) on 17 March 2018. Retrieved 5 April 2018.

[AC-5] ۵٫۰ ^۵٫۱ ^۵٫۲ ^۵٫۳ ^۵٫۴ ^۵٫۵ Haberfeld, H, ed. (2016). Austria-Codex (به آلمانی). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.

[6] Gupta, N; Labotka, R; Liu, G; Hui, A. M.; Venkatakrishnan, K (2016). "Exposure–safety–efficacy analysis of single-agent ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in relapsed/refractory multiple myeloma: dose selection for a phase 3 maintenance study". Investigational New Drugs. 34 (3): 338–346. doi:10.1007/s10637-016-0346-7. PMC 4859859. PMID 27039387.

[Muz-7] Muz, B; Ghazarian, R. N.; Ou, M; Luderer, M. J.; Kusdono, H. D.; Azab, A. K. (2016). "Spotlight on ixazomib: potential in the treatment of multiple myeloma". Drug design, development and therapy. 10: 217–26. doi:10.2147/DDDT.S93602. PMC 4714737. PMID 26811670.

[KEGG-8] KEGG: Ixazomib

[9] ClinicalTrials.gov NCT01659658 Study of Dexamethasone Plus Ixazomib (MLN9708) or Physicians Choice of Treatment in Relapsed or Refractory Systemic Light Chain (AL) Amyloidosis

[10] ClinicalTrials.gov NCT02516423 Ixazomib Citrate, Lenalidomide, Dexamethasone, and Zoledronic Acid or Zoledronic Acid Alone After Radiation Therapy in Treating Patients With Solitary Plasmacytoma of Bone

[11] ClinicalTrials.gov NCT02420847 A Two-Dimensional Dose-Finding Study of Ixazomib in Combination With Gemcitabine and Doxorubicin, Followed by a Phase II Extension to Assess the Efficacy of This Combination in Metastatic, Surgically Unresectable Urothelial Cancer

[12] ClinicalTrials.gov NCT02250300 MLN9708 for the Prophylaxis of Chronic Graft-versus-host Disease in Patient Undergoing Allogeneic Transplantation

[۱]

[۲]

[۳]

[۴]

[۵]

[۶]

[۷]

[۸]

[۹]

[۱۰]

[۱۱]

[۱۲]