آبماسیکلیب

آبماسیکلیب
داده‌های بالینی
تلفظ	‎/əˌbɛməˈsaɪklɪb/‎; ə-BEM-ə-SY-klib
نام‌های تجاری	ورزنیو، ورزنیوس، موارد دیگر
نام‌های دیگر	LY2835219
AHFS/Drugs.com
داده‌ها	US DailyMed: Abemaciclib;
روش مصرف دارو	خوراکی
کد ATC	L01EF03 ;
وضعیت قانونی
وضعیت قانونی	CA: Rx-only / Schedule D ; US: فقط ℞ ; EU: Rx-only ;
داده‌های فارماکوکینتیک
زیست فراهمی	۴۵٪
پیوند پروتئینی	۹۶٫۳٪
نیمه‌عمر حذف	۱۸٫۳ ساعت
دفع	۸۱٪ از راه مدفوع، ۳٪ از راه ادرار
شناسه‌ها
	نام آیوپاک N-[5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-pyrimidinamine;
شمارهٔ سی‌ای‌اس	1231929-97-7;
پاب‌کم CID	46220502;
دراگ‌بنک	DB12001;
کم‌اسپایدر	29340700;
UNII	60UAB198HK;
KEGG	D10688;
ChEMBL	ChEMBL3301610;
لیگاند بانک داده پروتئین	6ZV (PDBe, RCSB PDB);
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID20673119 ;
ECHA InfoCard	100.233.787
داده‌های فیزیکی و شیمیایی
فرمول شیمیایی	C27H32F2N8
جرم مولی	۵۰۶٫۶۰۶ g·mol−1
مدل سه بعدی (جی‌مول)	Interactive image;
	SMILES CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F;
	InChI InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34); Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N;

آبماسیکلیب (انگلیسی: Abemaciclib) با نام تجاری ورزنیو (انگلیسی: Verzenio) دارویی برای درمان سرطان پستان متاستازداده است. این دارو که توسط شرکت ایلای لی‌لی ساخته شده، یک بازدارندهٔ انتخابی آنزیم‌های CDK4 و CDK6 است.^[۲] سازمان غذا و داروی آمریکا این دارو را در تاریخ ۲۸ دسامبر ۲۰۱۷ برای درمان برخی انواع سرطان پستان تأیید نمود.^[۳]

موارد استفاده[ویرایش]

این دارو در بزرگسالانی تجویز می‌شود که دچار سرطان متاستازدادهٔ پستان از نوع گیرندهٔ مثبت هورمونی و فاقد گیرندهٔ HER2 بوده و بیماری‌شان علیرغم درمان‌های هورمونی، در حال پیشرفت است.^[۳]

عوارض جانبی[ویرایش]

عوارضی که در بیش از ۲۰٪ بیماران مورد پژوهش مشاهده گردید عبارتند از: اسهال، تهوع، لکوپنی (افت گلبول‌های سفید خون) شامل نوتروپنی، کم‌خونی (افت گلبول‌های قرمز خون)، ترومبوسیتوپنی (افت پلاکت‌های خون)، درد شکم، احتمال بروز عفونت، خستگی، کاهش اشتها و سردرد.^[۴]^[۵]

تداخلات دارویی[ویرایش]

از آنجایی که آبماسیکلیب بیشتر توسط آنزیم کبدی CYP3A4 متابولیزه می‌شود، بازدارنده‌های این آنزیم همچون داروی کتوکونازول موجب افزایش سطح پلاسمایی آبماسیکلیب خواهند شد. برعکس، داروهایی همچون ریفامپین که موجب تحریک فعالیت آنزیم کبدی CYP3A4 می گردد، سبب کاهش سطح پلاسمایی آبماسیکلیب می‌شوند.^[۵]

داروشناسی[ویرایش]

مکانیسم اثر[ویرایش]

آبماسیکلیب همچون داروهای پالبوسیکلیب و رایبوسیکلیب، آنزیم‌های CDK4 و CDK6 را مهار می‌کند.^[۵] آنزیم‌های یادشده در فرایند فسفریلاسیون و غیرفعال کردن پروتئین رتینوبلاستوما دخالت دارند که در پیشبرد چرخه سلول از فاز G1 به فاز S نقش مهمی دارد.^[۶] با مسدود کردن این مسیر آنزیمی، سلول نمی‌توان وارد فاز S شود و در نتیجه آپوپتوز (مرگ سلولی) رخ می‌دهد.^[۵]

البته در بررسی‌های سلول‌های سرطانی در محیط کشت آزمایشگاهی مشاهده گردید که آبماسیکلیب با تشکیل واکوئل‌های سیتوپلاسمی مشتق از لیزوزوم‌ها، سبب مرگ سلولی غیر آپوپتوزی هم می‌شود. این بررسی‌ها نشان می‌دهد که احتمالاً مکانیسم‌های اثر دیگری بجز مهار کینازهای وابسته به سایکلین هم برای این دارو مطرح است.^[۷]

فارماکوکینتیک[ویرایش]

فراهمی زیستی مطلق آبماسیکلیب پس از مصرف خوراکی آن، ۴۵٪ است. بالاترین سطح خونی آن به‌طور میانگین ۸ ساعت پس از مصرف حاصل می‌شود (بازه: ۴٫۱ تا ۲۴٫۰ ساعت). در داخل جریان خون، ۹۶٫۳ درصد این دارو به پروتئین‌های خون متصل است. بیشترِ آبماسیکلیب توسط آنزیم کبدی CYP3A4 به اِن-دس‌اتیل‌لابماسیکلیب (M2) تجزیه می‌شود. مقدار کمی از آن نیز به مشتقات هیدروکسی (M18, M20) و اندکی متابولیت‌های اکسداتیو (M1) تبدیل می‌شود. همهٔ این متابولیت‌ها همچون مادهٔ اصلی چسبندگی بالایی به پروتئین‌های خون دارند.^[۵]

بخش زیادی از آبماسیکلیب (۸۱٪) از طریق مدفوع دفع می‌شود. مقدار کمی (۳٪) هم از طریق ادرار دفع می‌شود. نیمه‌عمر این دارو به‌طور میانگین ۱۸٫۳ ساعت است.^[۵]

شیمی[ویرایش]

آبماسیکلیب را طی فرایندی چهار مرحله‌ای می‌توان ساخت که با واکنش سوزوکی شروع می‌شود و سپس با واکنش بوشوالد–هارت‌ویگ ادامه می‌یابد و در پایان، آمین‌دار کردن کاهشی با استفاده از واکنش لوکارت صورت می‌پذیرد.^[۸]

منابع[ویرایش]

↑ "Summary Basis of Decision (SBD) for Verzenio". Health Canada. 23 October 2014. Retrieved 29 May 2022.
↑ Lu J (August 2015). "Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer". Journal of Hematology & Oncology. 8 (1): 98. doi:10.1186/s13045-015-0194-5. PMC 4534142. PMID 26264704.
↑ ^۳٫۰ ^۳٫۱ "FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers" (Press release). Food and Drug Administration. 28 September 2017.
↑ Drugs.com: Abemaciclib monograph. Accessed 2017-11-22.
↑ ^۵٫۰ ^۵٫۱ ^۵٫۲ ^۵٫۳ ^۵٫۴ ^۵٫۵ "Highlights of Prescribing Information for Verzenio" (PDF). September 2017.
↑ Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY, Lee WH (October 1991). "The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle". Cell. 67 (2): 293–302. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID 1655277. S2CID 12990398.
↑ Hino H, Iriyama N, Kokuba H, et al. (Jun 2020). "Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes". Cancer Sci. 111 (6): 2132–2145. doi:10.1111/cas.14419. PMC 7293084. PMID 32304130.
↑ Frederick MO, Kjell DP (February 2015). "A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction". Tetrahedron Letters. 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.

[1] "Summary Basis of Decision (SBD) for Verzenio". Health Canada. 23 October 2014. Retrieved 29 May 2022.

[2] Lu J (August 2015). "Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer". Journal of Hematology & Oncology. 8 (1): 98. doi:10.1186/s13045-015-0194-5. PMC 4534142. PMID 26264704.

[FDA-approval-3] ۳٫۰ ^۳٫۱ "FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers" (Press release). Food and Drug Administration. 28 September 2017.

[4] Drugs.com: Abemaciclib monograph. Accessed 2017-11-22.

[PrescribingInfo-5] ۵٫۰ ^۵٫۱ ^۵٫۲ ^۵٫۳ ^۵٫۴ ^۵٫۵ "Highlights of Prescribing Information for Verzenio" (PDF). September 2017.

[Goodrich-6] Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY, Lee WH (October 1991). "The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle". Cell. 67 (2): 293–302. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID 1655277. S2CID 12990398.

[non-apoptotic-7] Hino H, Iriyama N, Kokuba H, et al. (Jun 2020). "Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes". Cancer Sci. 111 (6): 2132–2145. doi:10.1111/cas.14419. PMC 7293084. PMID 32304130.

[8] Frederick MO, Kjell DP (February 2015). "A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction". Tetrahedron Letters. 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.

[۱]

[۲]

[۳]

[۴]

[۵]

[۶]

[۷]

[۸]