تاثیر عوامل و داروهای اپی ژنتیک بر اختلالات عصبی

اپی دارو

داروهایی که به صورت انتخابی بر روی فرآیندهای اپی ژنتیکی تاثیر میگذارند؛ اپی دارو نامیده میشوند. این دارو ها این امکان را میدهند که بطور همزمان به روی چندین عامل در اختلالات سیستم عصبی مرکزی تاثیر بگذارند همچنین استفاده از اپی داروها با توجه به هدف قرار دادن طیف گسترده­ ای از مکانیسم­های ژنتیکی و محیطی اختلالات سیستم عصبی مرکزی، یک درمان جامع تر را برای این اختلالات فراهم میکند.

داده‌های پیش بالینی نشان می‌دهند که ، مهارکننده‌های هیستون داستیلازها،DNA متیل ترانسفرازها، برومدومین‌ها و پروتئین‌های (TET) بر بیان واسطه‌های التهاب عصبی (از جمله سیتوکین‌ها و فاکتورهای پرو آپوپتوزی، نوروتروفین‌ها)،  فاکتور نوروتروپیک مشتق از مغز (BDNF) و فاکتور رشد عصبی (NGF) ، کانال های یونی، گیرنده‌ها­ی یونوتروپیک و همچنین پاتوپروتئین‌ها ( از جمله آمیلوئید، پروتئین تائو و سینوکلئین تأثیر می‌گذارند.

بر اساس این مشخصات فعالیت، اپی داروها ممکن است به عنوان درمانی برای بیماری های عصبی مفید باشند.

تاکنون، ترکیبات سه نوع از اپی داروها بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته است.

مهارکننده های DNA متیل ترانسفرازها  (DNMTis)

مهار کننده های هیستون داستیلازها  (HDACis)

مهار کننده های DNA دمتیلازها (TETis)

مکانیسم

تغییرات اپی ژنتیکی، تغییراتی در عملکرد ژن است که در آن توالی اصلی DNA تغییر نمیکند، اما به طور قابل توجهی بیان ژن را تحت تاثیر قرار می دهد که چندین مکانیسم کلیدی را در بر می گیرد.

این تغییرات شامل متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون است که بر رونویسی ژن ها تأثیر می گذارد

علاوه بر این، تغییرات RNA های کوچک غیر کد کننده نقش حیاتی در کنترل بیان ژن پس از فرآیند رونویسی ایفا می کند.

پیامدهای این مکانیسم های اپی ژنتیک به ویژه در زمینه های عصب شناسی بسیار تاثیرگذار است.

در اختلالات عصبی، از جمله بیماری‌های آلزایمر، پارکینسون و هانتینگتون، تاثیر تغییرات اپی ژنتیکی جدایی‌ناپذیر از  شروع و پیشرفت بیماری هستند و حتی ممکن است به عنوان اهداف مداخله درمانی به حساب آیند.

اپی داروها چگونه منجر به تغییرات اپی ­ژنتیک و فنوتیپی در سطوح مختلف (سلولی-رفتاری-محیطی) میشوند؟

در اصل 2 نوع دارو با اثرات اپی ­­ژنتیکی وجود دارد:

الف) داروهایی که بطور مستقیم با فرآیندهای اپی ­ژنتیکی تعامل دارند، خصوصا آنزیمهایی که در ایجاد و حذف مارکرهای اپی ژنتیکی مانند گروه­های متیل و استیل در DNA یا پروتئین های مرتبط با آنها نقش دارند.

که فقط تعداد کمی از داروهایی که در حال حاضر برای درمان اختلالات عصبی استفاده میشوند مکانیسم عمل مستقیم روی آنزیم های اصلاح کننده هیستونها یا DNMT ها دارند.

مثلValproic Acid  (VPA) که نشان داده شده است باعث افزایش استیلاسیون هیستونها و افزایش رونویسی میشود. VPA دارای مکانیسم‌های عمل متعددی است، از جمله مهار کانال‌های سدیمی وابسته به ولتاژ و کانال‌های کلسیمی تیپ T و مهار تخریب GABA از طریق مهار GABA ترانس آمیناز.  

همچنین VPA، mRNA هایBDNF و گیرنده GABAAرا افزایش میدهد. که هر دوی اینها می توانند میزان تشنج را کاهش دهند. و علاوه بر این، نوروژنز نابجای ناشی از تشنج را مهار می کند. اثرات اپی ژنتیکی VPA میتواند بقای عصبی و مهار شبکه ­ای را در بافت صرعی افزایش دهد. اثر محافظت کننده ­ی عصبی VPA از طریق استیلاسیون هیستون به طور مستقیم در ایسکمی مغزی و خونریزی داخل مغزی نشان داده شده است.

ب) داروهایی که با تعامل با هدفهای غیر اپی ­ژنتیک خود (مثل گیرنده­ ها) منجر به تغییرات در سیگنال دهی داخل سلولی ، تغییرات رونویسی یا هر دو میشوند که در نهایت منجر به ایجاد تغییراتی در سطح اپی ­ژنوم میشود.مثل داروهای ضد افسردگی، ضد صرع و یا روان ­گردان­ها.

داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (مانند ایمی­پرامین) و مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)  (مانند پاروکستین، فلوکستین و اسیتالوپرام) به ناقلین مونوآمین متصل می شوند و آنها را مهار می کنندرعلاوه بر این اثرات غیر مستقیم هم بر متیلاسیون DNA و هم بر استیلاسیون و متیلاسیون هیستون دارند.

«نقش داروهای اپی ژنتیکی بر اختلالات عصبی»

شواهد بسیاری حاکی از نقش فرآیندهای اپی ژنتیکی در یادگیری و حافظه و در اختلالات شناختی، از جمله بیماری آلزایمر (AD) ، بیماری هانتینگتون، و بیماری پارکینسون است.

کاهش استیلاسیون H3 و افزایش سطح HDAC6 و HDAC2 در مغز مبتلایان به AD نشان می دهد درمان با مهارکننده های HDAC می تواند مفید باشد. در واقع، مطالعات اولیه نشان داد که درمان با سدیم بوتیرات مهارکننده HDAC کلاس I، یادگیری و حافظه را بهبود می‌بخشد که این موارد  همراه با کاهش فسفوریلاسیون تائو و بازیابی دندریتیک در هیپوکامپ یک مدل حیوانیAD بود.

بیماری پارکینسون که با کاهش هماهنگی و مهارت‌های حرکتی ناشی از مرگ نورون مشخص می‌شود، یک بیماری نورودژنراتیو پیشرونده است. مطالعات اخیر نشان داده است که احتباس پروتئین آلفا سینوکلئین در اجسام لِوی، یکی از ویژگی های کلیدی این بیماری است .و همچنین شامل  احتباس DNMT1  در سیتوپلاسم است. کاهش DNMT1 هسته ای منجر به هیپومتیلاسیون سراسری نورنها می شود.

بیماری هانتینگتون یکی دیگر از اختلالات نورودژنراتیو پیشرونده است. این بیماری در اثر تکرارهای پلی گلوتامین گسترده در پروتئین هانتیگتین ایجاد می شود.

پروتئین هانتینگتین جهش یافته، بر خلاف نوع وحشی هانتینگتین، قادر به ورود به هسته است، جایی که بهHAT  ها را متصل میشود و آن مهار می کند، که منجر به کاهش استیلاسیون هیستون H3 و H4 و در نتیجه خاموش شدن سراسری ژن های عصبی مربوطه می شود.

داروهایی که قادر به اصلاح عدم تعادل اپی ژنتیکی در این اختلالات هستند، می توانند درمان بسیار امیدوارکننده ای برای چنین بیماری هایی در آینده باشند.

«نقش اپی ­ژنتیک بر اختلالات عصبی»

عوامل محیطی تاثیر گذار بر تغییرات اپی ژنتیکی

سبک زندگی

عوامل موثر بر سبک زندگی مانند رژیم غذایی، ورزش، سوء مصرف مواد و استرس به طور قابل توجهی بر اپی ژنتیک تأثیر می گذارد. از جمله­ ی این موارد عبارتند از:

• · عدم تعادل در رژیم غذایی می تواند الگوهای متیلاسیون DNA را تغییر دهد و به اختلالاتی مانند افسردگی و بیماری آلزایمر کمک کند .

•  فعالیت بدنی منظم مارکرهای اپی ژنتیکی را در ژن های مرتبط با سلامت مغز و عملکرد شناختی اصلاح می کند.

•    سوء مصرف مواد می تواند باعث ایجاد تغییرات اپی ژنتیکی شود که بر مسیرهای عصبی تأثیر می گذارد و به اعتیاد و اختلالات روانپزشکی همراه مانند افسردگی و اضطراب کمک می کند .

   استرس مزمن با تغییرات اپی ژنتیکی در ژن های تنظیم کننده پاسخ استرس مرتبط است که منجر به شرایطی مانند اضطراب و افسردگی می شود .

تاثیر عوامل محیطی در مراحل اولیه زندگی

برخی عوامل محیطی بر شرایط عصبی در مراحل اولیه زندگی تأثیر می گذارد. از جمله این موارد قبل از تولد، آسیب های دوران کودکی، و سموم محیطی هستند که می تواند اثرات اپی ژنتیکی طولانی مدت را ایجاد کند که به طور بالقوه منجر به اختلالات بعدی در زندگی می شود. در دوره ­ی قبل از تولد مواردی مانند استرس مادر، سوء تغذیه و قرار گرفتن در معرض سموم می تواند تغییرات اپی ژنتیکی را ایجاد کند که بر رشد عصبی و خطر اختلالاتی مانند اوتیسم و اسکیزوفرنی تأثیر می گذارد .

این امر اهمیت مراقبت های دوران بارداری را برای سلامت روان طولانی مدت برجسته می کند.

همچنین ترومای دوران کودکی می تواند باعث تغییرات اپی ژنتیکی طولانی مدت شود و خطر ابتلا به افسردگی، اضطراب و PTSD را افزایش دهد.

نتیجه ­گیری و چشم انداز

شواهد متعددی نشان داده است که مکانیسم های اپی ژنتیکی حلقه های اصلی بین عوامل محیطی پاتولوژیک و بروز بیماری هستند. مداخله در مکانیسم اپی ژنتیکی بیماری زا ممکن است راهی برای جلوگیری از پیشرفت یا کند کردن پیشرفت بیماری‌های عصبی باشد.

بنابراین، به نظر می رسد درمان اپی ژنتیکی بیماری های CNS یک زمینه امیدوارکننده در فارماکولوژی باشد.

با این وجود، توسعه درمان اپی ژنتیکی با اپی داروها برای بیماری های CNS با چندین چالش مواجه است که عبارتند از:

• نیاز به مهارکننده‌ها و فعال‌کننده‌های مخصوص ایزوفرم‌های مختلف آنزیم‌های اپی ژنتیکی که دارای نفوذپذیری بالایی در سد خونی-مغزی (BBB) هستند.
•  درک تغییرات در تعاملات ژنوم-اپی ژنوم.

• ماهیت غیر هدفمند داروهای اپی ژنتیکی مانند مهارکننده‌های DNMT و HDAC

با ادامه توسعه داروهای اپی ژنتیک و افزایش حساسیت و ویژگی، کنترل بیشتر روی این سوئیچ اپی ژنتیک امکان پذیر است. سوئیچ اپی ژنتیکی هنگامی امکان پذیر میشود که ترکیب صحیح درمان ها ایجاد شده است و میتوان از سوئیچ برای معکوس کردن فنوتیپ بیماری استفاده کرد، به خصوص اگر داروها در طول پیشرفت اولیه بیماری تجویز شوند. به عنوان مثال، پیشنهاد شده است که داروهای اپی ژنتیک ممکن است از تشکیل سلول های پیش ساز سرطانی جلوگیری کند در حالی که همچنین سلول های سرطانی مقاوم به دارو را از بین می برد.

منابع: