پیش‌نویس:نقش اپیژنتیک در سندرم پرادر ویلی
[۱]== سندرم پرادر ویلی == سندرم پرادر ویلی [[(PWS)]] یک اختلال ژنتیکی است که حدود 1 نفر از هر 20000 نفر در سراسر جهان را تحت تاثیر قرار می دهد. پیشرفت علائم در PWS به طور سنتی با دو مرحله تغذیه ای مشخص می شود. مرحله اول، که به عنوان مرحله 1 شناخته می شود، با هیپوتونی مشخص می شود، که یک وضعیت تن عضلانی ضعیف است که منجر به داشتن تغذیه نا مناسب میشود. شکست بعدی مربوط رشد در اوایل زندگی نوزادان است. مرحله بعدی، هیپرفاژی شدید، که به عنوان خوردن بی حد و حصر و تثبیت غذا نیز شناخته می شود، اغلب افراد به چاقی در اوایل دوران کودکی مبتلا میشوند. علاوه بر این علائم اولیه، افراد مبتلا به PWS همچنین ممکن است رفتارهای وسواسی و انباشت، معلولیت ذهنی و ناهنجاری های خواب را نشان دهند. سندرم پرادر ویلی (PWS) در ابتدا با هیپوتونی نوزادان، عدم رشد به دلیل توانایی مکیدن ضعیف، دست ها و پاهای کوچک و هیپوگونادیسم ناشی از کمبود هورمون رشد مشخص می شود. هولم و همکاران، پیشنهاد دادند که اگر توسعه هیپرفاژی شدید ، کنترل نشود، به یک ویژگی بالینی برجسته PWS تبدیل می شود و منجر به چاقی خواهد شد. از دیگر ویژگی های PWS می توان به اختلالات وسواسی-اجباری، مشکلات رفتاری، ناتوانی ذهنی و ناهنجاری های خواب اشاره کرد؛ با این حال، مطالعات اخیر نشان داده است که این مراحل پیچیده تر هستند و می توانند به پنج مرحله تقسیم شوند مرحله اول، که به عنوان مرحله 0 شناخته می شود، در رحم رخ می دهد و با کاهش حرکت جنین و وزن و اندازه پایین تولد مشخص می شود. تشخیص PWS به طور کلی تا زمان تولد انجام نمی شود و نوزادان از طریق یک سری آزمایش های فیزیکی که رفلکس ها و عضلات را ارزیابی می کنند، متوجه این بیماری میشوند. مرحله بعد با هیپوتونی مشخص شده که منجر به تغذیه ضعیف و عدم رشد بعدی می شود. نوزادان PWS اغلب در رسیدن به نقاط عطف استاندارد رشد تاخیر می کنند. در موارد شدید PWS، ویژگی های جمجمه و اسکلتی نیز آشکار است. در حالی که رشد در دوران کودکی تغییر کرده و به تاخیر می افتد، بیماران عادی سازی تغذیه را تجربه می کنند، که منجر به افزایش مداوم وزن می شود. بیماران مبتلا به PWS الگوی خواب مختل را نشان می دهند که شبیه [[نارکولپسی]] است، از جمله افزایش خواب آلودگی در طول روز همراه با تغییرات خواب REM در شب. ممکن است خواب rem مختل شده، به طور مستقیم با سایر ویژگی های بالینی در PWS مرتبط باشد. اهمیت خواب برای ایجاد الگوهای اپی ژنتیک که الگوی روزانه تغذیه و متابولیسم را تقویت می کند، بسیار مهم است. این ریتم روزانه مسئول مکانیسم های زمان بندی است که رشد را از دوران کودکی تا بزرگسالی تنظیم می کند. الگوهای ریتمیک ممکن است باعث تاخیر در توسعه شود، که منجر به ویژگی های بالینی PWS از جمله هیپرفاژی، ناتوانی در برقراری ارتباط، معلولیت های ذهنی، مشکلات رفتاری و گرایش های وسواسی-اجباری می شود. الگوهای غیر طبیعی خواب در PWS به خوبی ثابت شده است، با این حال، نتایج مولکولی و اثرات پایین جریان به خوبی درک نشده است.
دلیل اپی ژنتیکی سندرم پرادر ویلی[ویرایش]
PWS یک اختلال ژنتیکی است که مربوط به اختلال در موقعیت کروموزومی 15q11.2-q13.3 است، به طور خاص دراین محل snord116 بیان شده توسط پدر از Rna های هسته ای کوچک و نسخه های ژن میزبان غیر کدگذاری. SNORD116 به چندین جزء غیر کدگذاری پردازش می شود و اعتقاد بر این است که در تنظیم تغییرات روزانه متابولیسم از طریق مکانیسم های اپی ژنتیک، همانطور که توسط مطالعات عملکردی پیشنهاد شده است، نقش دارد. [[Pws]] ، یک اختلال ژنتیکی و اپی ژنتیک، با ژنتیک مولکولی مشخص می شود که دامنه کروموزومی چاپ شده 15q11.2-13.3 را نقشه برداری می کند. عدم وجود یک نسخه پدرانه بیان شده از محل SNORD116 یک ویژگی مشترک در همه موارد PWS است. از دست دادن SNORD116 می تواند از طریق حذف، ناهنجاری یک والد یا خطای چاپ رخ دهد که نتیجه چاپ والدین محل است. اکثر موارد PWS به دلیل حذف 6 مگابایت کل لوکوس 15q11.2-q13.3 ایجاد می شود. دو کلاس اصلی حذف بزرگ وجود دارد، به ویژه آنهایی که دارای نقاط شکست در BP1 در مقابل BP2 همراه با حذف رایج bp3 پایین جریان هستند با این حال، حذف های کوچک منطقه کنترل چاپ در بالا رود SNRPN نیز منجر به از دست دادن بیان SNORD116 به دلیل از دست دادن ترویج کننده می شود. در بیماران مبتلا به PWS که فقط SNORD116 را شامل می شوند، اما نه snrpn یا SNORD115، میکرو حذف های نادر یافت شده است. تقریبا 60 ٪ از بیماران حذف های پدرانه دارند، 36 ٪ از آنها دیزومی تک والد مادری دارند، 4 ٪ جهش های چاپ دارند که منجر به وضعیت چاپ مادری می شود و کمتر از 1 ٪ از آنها حذف های کوچک SNORD116 دارند. عدم وجود بیان SNORD116 برای همه علل PWS مشترک است. اگرچه عدم وجود SNORD116 که توسط پدر بیان شده است، احتمالا علت غالب PWS است، اما ژن های دیگری در این مکان وجود دارد که ممکن است به فنوتیپ های PWS کمک کند. حذف های بزرگ PWS شامل MRKN3، MAGEL2، NDN، NPAP1، SNRPN، snord repeats، UBE3A، ATP10A، GABRB3، GABRA5، gabrg3، OCA2 و HERC2 است. ژن های اضافی بین نقاط توقف نزدیک 15q11.2 bp1 و bp2 شامل TUBGCP5، CYFIP1، NIPA1 و NIPA2 است. مطالعات مقایسه زیرگروه های مولکولی اصلی به بهبود درک ژن های درگیر در فنوتیپ های خاص PWS کمک کرده است. Snorna از اینترون های SNORD116 و SNORD115 در داخل تولید می شوند. در هسته محلی می شود و ممکن است در پیوند و تغییرات RNA دخیل باشد SNORD115 در پیوند جایگزین گیرنده سروتونین نقش دارند. با این حال، در انسان، حذف کوچک تنها خوشه SNORD115 منجر به فنوتیپ PWS نمی شود. در حال حاضر، مکانیسم های دقیق که Snord116 در توسعه عصبی عمل می کند، هنوز مشخص نیست. با این وجود، پیشرفت در تکنولوژی توالی بینش جدیدی را در این زمینه فراهم کرده است. علاوه بر SNORD116، ژن های دیگر واقع در محل 15q11.2-13.3، مانند NECDIN، MAGEL2 و خوشه ای از ژن های گیرنده GABA، در فنوتیپ های مشاهده شده در اکثر موارد PWS دخیل بوده اند. منطقه ژنومی شناخته شده به عنوان 15Q11-q13 PWS همچنین شامل یک خوشه از سه ژن است که زیر واحد گیرنده های انتقال دهنده عصبی GABAA را کدگذاری می کند. پیش بینی می شود که GABA ، انتقال دهنده عصبی مهار کننده اصلی در مغز پس از زایمان، به دلیل از دست دادن انتظار می رود. این گیرنده های GABA در موارد با حذف های بزرگ، در برخی از فنوتیپ های PWS نقش داشته باشد. حذف های کوچک منطقه کنترل چاپ (PWS-ICR) برای ایجاد PWS در هنگام ارث از آلل پدر کافی است. جالب است که ICR واقع در 15q11.2-13.1 در واقع از دو بخش متمایز تشکیل شده است، زیرا حذف های کوچک مادر از منطقه ای که به عنوان-ICR شناخته می شود در موارد نادر سندرم آنجلمن شناسایی شده است. تحقیقات بیشتر در پستانداران مختلف نشان داده است که AS-ICR حاوی اگزون های غیر کدگذاری جایگزین برای SNRPN است که به طور انحصاری در تخمک ها بیان می شوند، اما نه در اسپرم یا سایر بافت ها. مکانیسم های اپی ژنتیک در تنظیم اپی ژنتیک PWS منطقه کنترل چاپ در PWSنقش دارند. این نسخه ی خاص تخمک است که منجر به متیلیشن و خاموش کردن نسخه ی آلل مادر به طور خاص بر روی آلل مادر می شود اما نه آلل پدر PWS-ICR. یک مطالعه اخیر از افراد با جهش های چاپ [[AS]] یک هاپلوتیپ رایج تر را شناسایی کرده است که یک سایت اتصال برای عامل نسخه برداری SOX2 را حذف می کند. این مطالعات نشان داده اند که این منطقه بالادست، که به عنوان-ICR تعریف شده است، برای ایجاد خاموش کردن آلل مادر ژن های چاپ شده در محل PWS بسیار مهم است. علاوه بر اینکه با متیلیشن dna خاص آلل مشخص می شود، چندین علامت اپی ژنتیک اضافی با منشأ والدین در PWS-ICR متفاوت است. این بررسی در درجه اول بر اهمیت تنظیم اپی ژنتیک SNORD116 و سایر ژن های داخل محل در رابطه با پاتوژنز PWS متمرکز شده است. مطالعه مکانیسم های مولکولی منجر به هیپرفاژی و پرخوری در PWS می تواند بینش ارزشمندی در مورد تقاطع اپی ژنتیک، ریتم های روزانه و متابولیسم در علل شایع تر اضافه وزن و چاقی ارائه دهد. مکانیسم های زیربنایی اعتیاد به مواد غذایی در PWS ممکن است شباهت هایی با مکانیسم هایی داشته باشد که در ایجاد اعتیاد های دیگر دخیل هستند. جالب اینجاست که جستجوی بی طرفانه برای ترویج دهندگان ژن که هم دی متیلیشن ریتمیک و هم افزایش بیان در طول خواب را در حذف Snord116 نشان می دهد. موش ها اصطلاحات مسیر ژن مانند «اعتیاد به مورفین» و «جذب روزانه» را شناسایی کردند، که نشان می دهد بررسی بیشتر این مسیرها می تواند برای توسعه درمان های بهبود یافته برای اختلالات مصرف مواد مخدر مرتبط باشد. در نتیجه، نسخه های snord116 تنظیم شده توسط اپی ژنتیک در محل PWS، که به طور والدین در پستانداران چاپ شده اند، در تنظیم تعداد زیادی ژن اضافی در سراسر ژنوم که با ریتم های روزانه، چرخه های متابولیکی و تغذیه ای و عملکردهای مغز مرتبط هستند، نقش دارند. مطالعات آینده با هدف درک بهتر اثرات ژنومی مقررات SNORD116 پیش بینی می شود که پیامد های گسترده ای فراتر از محدوده PWS داشته باشد. با این حال، پیش بینی می شود که درک تعاملات بین ژن های چاپ شده و متابولیسم در این مکان نیز با سایر اختلالات متابولیکی و عصبی روانپزشکی انسان مرتبط باشد
روش درمانی[ویرایش]
که بیان Snord116 در هیپوتالاموس از نظر رشد تنظیم شده و پس از از شیر گرفتن و در اوایل بزرگسالی غنی می شود. که نشان دهنده مشارکت آن در تنظیم متابولیسم و ریتم های روزانه است. در زمینه درمان های ژنتیکی، در حالی که بیشتر بیماری های ژنتیکی را می توان از طریق مکمل ژنتیکی و طراحی و تحویل ژن درمانی استاندارد مورد توجه قرار داد، ژن درمانی برای PWS به دلیل پیچیدگی های اپی ژنتیکی و مولکولی محل SNORD116 چالش های منحصر به فردی را ارائه می دهد. در توصیف اولیه یک مدل موش حذف Snord116 از PWS، مشخص شد که یک ترنسژن حاوی یک snoRNA از Snord116 برای نجات فنوتیپ های متابولیک کافی نیست. استفاده از مهار کننده SETDB1 از طریق shrna knockdown منجر به فعال سازی مجدد جزئی SNORD116 و 116hg در خطوط سلولی و نورون های iPSC مشتق از PWS شد.. تمایز اصلی بین این دو درمان اپی ژنتیک در تغییرات اپی ژنتیک است که منجر می شود. به عنوان مثال، ehmt2/G9a متیلیشن DNA را در PWS-ICR تغییر نمی دهد، در حالی که SETDB1 باعث تغییر در H3K9me3 در PWS-ICR نمی شود. از سوی دیگر، غیرفعال شدن ZNF274 با استفاده از CRISPR/Cas9 در خطوط iPSC مشتق از PWS منجر به فعال شدن مجدد SNRPN و SNORD116 و همچنین کاهش H3K9me3 در PWS-ICR شد
منابع[ویرایش]
Adhikari, A. , Copping, N. A. , Onaga, B. , Pride, M. C. , Coulson, R. L. , Yang, M. , et al. (2019). Cognitive deficits in the Snord116 deletion mouse model for Prader-Willi syndrome. Neurobiol. Learn. Mem. 165:106874. doi: 10.1016/j.
nlm.2018.05.011
Angulo, M. A. , Butler, M. G. , and Cataletto, M. E. (2015). Prader-Willi syndrome: a review of clinical, genetic, and endocrine findings. J. Endocrinol. Investig. 38, 1249–1263. doi: 10.1007/s40618-015-0312-9
Azzi, A. , Dallmann, R. , Casserly, A. , Rehrauer, H. , Patrignani, A. , Maier, B. , et al. (2014). Circadian behavior is light-reprogrammed by plastic DNA methylation. Nat. Neurosci. 17, 377–382. doi: 10.1038/nn.3651
Bazeley, P. S. , Shepelev, V. , Talebizadeh, Z. , Butler, M. G. , Fedorova, L. , Filatov, V. , et al. (2008). SnoTARGET shows that human orphan SnoRNA targets locate close to alternative splice junctions. Gene 408, 172–179. doi: 10.1016/j.
gene.2007.10.037
Bervini, S. , and Herzog, H. (2013). Mouse models of Prader-Willi syndrome: a systematic review. Front. Neuroendocrinol. 34, 107–119. doi: 10.1016/j.
yfrne.2013.01.002
Beygo, J. , Grosser, C. , Kaya, S. , Mertel, C. , Buiting, K. , and Horsthemke, B. (2020). Common genetic variation in the Angelman syndrome imprinting centre affects the imprinting of chromosome 15. Eur. J. Hum. Genet. 28, 835–839. doi: 10.1038/s41431-020-0595-y
Bieth, E. , Eddiry, S. , Gaston, V. , Lorenzini, F. , Buffet, A. , Auriol, F. C. , et al. (2015). Highly restricted deletion of the SNORD116 region is implicated in Prader-Willi syndrome. Eur. J. Hum. Genet. 23, 252–255. doi: 10.1038/ ejhg.2014.103
Blasiak, A. , Gundlach, A. L. , Hess, G. , and Lewandowski, M. H. (2017). Interactions of circadian rhythmicity, stress and orexigenic neuropeptide systems: implications for food intake control. Front. Neurosci. 11:127. doi: 10.3389/fnins.2017.00127
Bortolin-Cavaillé, M. L. , and Cavaillé, J. (2012). The SNORD115 (H/MBII-52) and SNORD116 (H/MBII-85) gene clusters at the imprinted Prader-Willi locus generate canonical box C/D SnoRNAs. Nucleic Acids Res. 40, 6800–6807. doi: 10.1093/nar/gks321
Braat, S. , and Kooy, R. F. (2015). The GABAA receptor as a therapeutic target for neurodevelopmental disorders. Neuron 86, 1119–1130. doi: 10.1016/j.
neuron.2015.03.042
Brancaccio, M. , Patton, A. P. , Chesham, J. E. , Maywood, E. S. , and Hastings, M. H. (2017). Astrocytes control circadian timekeeping in the suprachiasmatic nucleus via glutamatergic signaling. Neuron 93, 1420–1435. doi: 10.1016/j. neuron.2017.02.030
Bratkovič, T. , Bozič, J. , and Rogelj, B. (2020). Functional diversity of small nucleolar RNAs. Nucleic Acids Res. 48, 1627–1651. doi: 10.1093/nar/gkz1140
Bressler, J. , Tsai, T. F. , Wu, M. Y. , Tsai, S. F. , Ramirez, M. A. , Armstrong, D. , et al. (2001). The SNRPN promoter is not required for genomic imprinting of the Prader-Willi/Angelman domain in mice. Nat. Genet. 28, 232–240. doi: 10.1038/90067
Briggs, T. A. , Lokulo-Sodipe, K. , Chandler, K. E. , Mackay, D. J. G. , and Karen Temple, I. (2016). Temple syndrome as a result of isolated hypomethylation
of the 14q32 imprinted DLK1/MEG3 region. Am. J. Med. Genet. A 170A, 170–175. doi: 10.1002/ajmg.a.37400
Buiting, K. , Saitoh, S. , Gross, S. , Dittrich, B. , Schwartz, S. , Nicholls, R. D. , et al. (1995). Inherited microdeletions in the Angelman and Prader-Willi syndromes define an imprinting centre on human chromosome 15. Nat. Genet. 9, 395–400. doi: 10.1038/ng0495-395
Butler, M. G. (2020). Imprinting disorders in humans: a review. Curr. Opin. Pediatr. 32, 719–729. doi: 10.1097/MOP.0000000000000965
Butler, M. G. , Bittel, D. C. , Kibiryeva, N. , Talebizadeh, Z. , and Thompson, T. (2004). Behavioral differences among subjects with Prader-Willi syndrome and type I or type II deletion and maternal disomy. Pediatrics 113, 565–573. doi: 10.1542/peds.113.3.565
Butler, M. G. , Hartin, S. N. , Hossain, W. A. , Manzardo, A. M. , Kimonis, V. , Dykens, E. , et al. (2019a). Molecular genetic classification in Prader-Willi syndrome: a multisite cohort study. J. Med. Genet. 56, 149–153. doi: 10.1136/ jmedgenet-2018-105301
Butler, M. G. , Miller, J. L. , and Forster, J. L. (2019b). Prader-Willi syndrome— clinical genetics, diagnosis and treatment approaches: an update. Curr. Pediatr. Rev. 15, 207–244. doi: 10.2174/1573396315666190716120925
Butler, J. V. , Whittington, J. E. , Holland, A. J. , Boer, H. , Clarke, D. , and Webb, T. (2002). Prevalence of, and risk factors for, physical ill-health in people with Prader-Willi syndrome: a population-based study. Dev. Med. Child Neurol. 44, 248–255. doi: 10.1017/S001216220100202X
Cassidy, S. B. , and Driscoll, D. J. (2009). Prader-Willi syndrome. Eur. J. Hum. Genet. 17, 3–13. doi: 10.1038/ejhg.2008.165
Cassidy, S. B. , Schwartz, S. , Miller, J. L. , and Driscoll, D. J. (2012). Prader-Willi syndrome. Genet. Med. 14, 10–26. doi: 10.1038/gim.0b013e31822bead0