گیرنده ۳ سروتونین

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد

گیرنده ۳ سروتونین (انگلیسی: 5-HT3 receptor‎) متعلق به اَبَرخانوادهٔ گیرنده‌های حلقه-سیستئینی از کانال‌های یونی دریچه-لیگاندی (LGICs) بوده و در نتیجه، از لحاظ ساختمانی و عملکردی با دیگر انواع گیرنده‌های سروتونین که گیرنده جفت‌شونده با پروتئین جی هستند، متفاوت هستند.[۱][۲][۳] این کانال‌های یونی، کانال‌های انتخابی برای کاتیون بوده و موجب دیپولاریزاسیون و پیام‌های تحریکی در دستگاه عصبی مرکزی و دستگاه عصبی پیرامونی می‌گردند.[۱]

شکل ۲: زیرواحدها به صورت یک پَناتامر در کنار هم قرار می‌گیرند (راست) و هر زیرواحد، چهار دومِـینِ تراغشایی دارد. (چپ)

همچون سایر انواع کانال‌های دریچه‌دار، گیرنده ۳ سروتونین از پنج زیرواحد تشکیل شده که با هم، یک مجرای مرکزی ایجاد می‌کنند (شکل ۲) و نسبت به یون‌های سدیم، پتاسیم و کلسیم نفوذپذیر است. اتصالِ پیام‌رسان عصبی «سروتونین» به «گیرنده ۳ سروتونین»، دریچه‌های این کانال یونی را باز کرده و موجب پاسخ‌های تحریکی در رشته‌های عصبی می‌گردد. این جریان الکتریکیِ تحریک‌کنندهٔ حساسیت‌زدایِ روبه‌داخل، توسط یون‌های سدیم و پتاسیم انجام می‌شود.[۲] گیرنده ۳ سروتونین نفوذپذیری اندک و قابل اغماضی نیز به آنیون‌ها دارند.

ژن کُدکنندهٔ گیرنده ۳ سروتونین بر روی بازوی بلند کروموزوم ۱۱ قرار دارد. این ژن با ژنِ موش که ۹ اگزون و حدود ۱۳ جفت‌باز درازا دارد، مشابه است. ۴ تا از اینترون‌های آن دقیقاً در همان جایگاهی قرار دارد که اینترون‌های ژن گیرندهٔ استیل‌کولین آلفا ۷ در آن واقع شده و این موضوع تشابه تکاملی این دو را نشان می‌دهد.[۴][۵] گیرنده ۳ سروتونین انواع مختلفی به شرح زیر دارد که هر یک توسط ژن‌های مخصوص‌به‌خود، کُدگذاری می‌شوند:

  • 5-HT3A
  • 5-HT3B
  • 5-HT3C
  • 5-HT3D
  • 5-HT3E

نقش پاتوفیزیولوژیک این زیرگروه‌ها هنوز به‌طور کامل مشخص نشده‌است.[۶]

ژن و توزیع بافتی[ویرایش]

بیان ژن‌های 5-HT3C، 5-HT3D و 5-HT3E بیشتر در سیستم‌های غیرعصبی و به‌ویژه در لوله گوارش مشاهده شده‌است. به‌عنوان مثال در انسان، میزان آران‌ای پیام‌رسان 5-HT3C و 5-HT3E در دوازدهه و معده بیشتر از 5-HT3A و 5-HT3B است.

در بیمارانی که شیمی‌درمانی می‌شوند، چندریختی 5-HT3B ممکن است تعیین‌کنندهٔ اثربخشی موفقیت‌آمیز داروهای ضد تهوع و استفراغ باشد. در نتیجه گیرندهٔ 5-HT3B می‌توان یک نشانگر زیستی برای پیش‌بینی اثربخشی داروهای ضد تهوع باشد.

گیرنده ۳ سروتونین در دستگاه عصبی مرکزی و دستگاه عصبی پیرامونی بیان می‌شود و برخی فرایندهای فیزیولوژیک را واسطه‌گری می‌کنند.[۷] در مقیاس‌های سلولی، ثابت گردیده که گیرنده ۳ سروتونین پس‌سیناپسی، سبب انتقال پیام‌های تحریکی عصبی در رشته‌های عصبی نوقشر، آمیگدال، هیپوکامپ در موش‌های صحرایی و همچنین قشر بینایی مغز در راسوی اهلی می‌گردد.[۸][۹][۱۰][۱۱] گیرنده ۳ سروتونین در پایانه‌های پیش‌سیناپسی رشته‌های عصبی هم یافت می‌شود و شواهدی برای نقش آنها در تنظیم رهاسازی پیام‌رسان‌های عصبی (نوروترانسمیترها) به‌دست آمده[۱۲][۱۳] اما این شواهد چندان مستحکم و قابل نتیجه‌گیری نیست.[۱۴]

شکل ۳. ساختار ژن سازندهٔ گیرندهٔ ۳ سروتونین در موش صحرایی که تطابق ۹ اگزون آنرا (E1 تا E9)، با اگزون‌های cDNA در شکل زیر نشان می‌دهد. ریشه‌های ۵' از اگزون‌های ۲، ۶ و ۹ دارای جایگاه‌های «برش دگرسان» هستند برگرفته با اندکی تغییر از یوئتز و همکاران (۱۹۹۴).[۴]
شکل ۴. توالیِ cDNA از گیرندهٔ ۳ سروتونین موش. این cDNA یک 5' UTR ۱۲۲ نوکلئوتیدی و یک 3' UTR حدوداً ۵۱۰ نوکلئوتیدی را می‌سازد. جعبه‌های شماره‌گذاری‌شدهٔ بالا، نشان‌دهندهٔ اگزون‌ها، و شماره‌های زیر آن، نشان‌دهندهٔ طول آنهاست. به عنوان مثال اگزون اول، ۲۲ اسید آمینه را کُدگذاری می‌کند؛ به‌علاوه آنکه یک نوکلئوتید متعلق به split codon است که ۲ نوکلئوتید دیگرش توسط اگزون بعدی کُدگذاری می‌شود. M1-4 نشان‌دهندهٔ ساختارهای حلزونی تراغشایی و C-C نشان‌دهندهٔ ساختار حلقه-سیستئینی است. برگرفته با اندکی تغییر از یوئتز و همکاران (۱۹۹۴)[۴]

عملکرد[ویرایش]

با تحریک این گیرنده‌ها توسط یک آگونیست، اثرات زیر پدیدار می‌گردد:

آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌ها[ویرایش]

برخی آگونیست‌ها[ویرایش]

برخی آنتاگونیست‌ها[ویرایش]

تقویت‌کننده‌های آلوستریک[ویرایش]

مواد زیر آگونیست نیستند اما میل ترکیبی به گیرنده یا اثربخشی نهایی گیرنده در ترکیب به یک آگونیست را تقویت می‌کنند:

جستارهای وابسته[ویرایش]

اکتشاف[ویرایش]

شناسایی گیرنده‌های ۳ سروتونین به سبب فقدان ابزارهای داروشناختی خاص، تا سال ۱۹۸۶ میسر نشد.[۷] پس از آن و با کشف این حقیقت که این گیرنده‌ها، نقش مهمی در تهوع و بالا آوردنِ ناشی پرتودرمانی و شیمی‌درمانی ایفا می‌کنند، شرکت‌های داروسازی به ساخت آنتاگونیست‌های گیرنده ۳ سروتونین علاقه‌مند شدند[۲][۲۵] و در نتیجه با انجام پژوهش‌های فراوان، زیرگروه‌های این گیرنده به سرعت در سلول‌ها و بافتهای گوناگون کشف شدند.[۷]

منابع[ویرایش]

  1. ۱٫۰ ۱٫۱ Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA (January 2009). "The 5-HT3 receptor--the relationship between structure and function". Neuropharmacology. 56 (1): 273–284. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.08.003. PMC 6485434. PMID 18761359.
  2. ۲٫۰ ۲٫۱ ۲٫۲ Thompson AJ, Lummis SC (2006). "5-HT3 Receptors". Current Pharmaceutical Design. 12 (28): 3615–3630. doi:10.2174/138161206778522029. PMC 2664614. PMID 17073663.
  3. Reeves DC, Lummis SC (2002). "The molecular basis of the structure and function of the 5-HT3 receptor: a model ligand-gated ion channel (review)". Molecular Membrane Biology. 19 (1): 11–26. doi:10.1080/09687680110110048. PMID 11989819. Unknown parameter |s2cid= ignored (help)
  4. ۴٫۰ ۴٫۱ ۴٫۲ Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M (1994). "Organisation of the murine 5-HT3 receptor gene and assignment to human chromosome 11". FEBS Letters. 339 (3): 302–306. doi:10.1016/0014-5793(94)80435-4. PMID 8112471. Unknown parameter |s2cid= ignored (help)
  5. Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Diploma Thesis, University of Heidelberg, 143 pp.
  6. Sanger GJ (September 2008). "5-hydroxytryptamine and the gastrointestinal tract: where next?". Trends in Pharmacological Sciences. 29 (9): 465–471. doi:10.1016/j.tips.2008.06.008. PMID 19086255.
  7. ۷٫۰ ۷٫۱ ۷٫۲ Yakel, JL (2000). Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M, eds. The 5-HT3 receptor channel: function, activation and regulation in Pharmacology of Ionic Channel Function: Activators and Inhibitors (Handbook of Experimental Pharmacology). 147. Berlin: Springer-Verlag. pp. 541–560. ISBN 3-540-66127-1.
  8. Férézou I, Cauli B, Hill EL, Rossier J, Hamel E, Lambolez B (2002). "5-HT3 receptors mediate serotonergic fast synaptic excitation of neocortical vasoactive intestinal peptide/cholecystokinin interneurons". J Neurosci. 22 (17): 7389–7397. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002. PMC 6757992 Check |pmc= value (help). PMID 12196560.
  9. Kazuyoshi Kawa (1994). "Distribution and Functional Properties of 5HT3 Receptors in the Rat Hippocampus Dentate Gyrus". Journal of Neurophysiology. 71 (5): 1935–1947. doi:10.1152/jn.1994.71.5.1935. PMID 7520482.
  10. Sugita S, Shen KZ, North RA (1992). "5-hydroxytryptamine is a fast excitatory transmitter at 5-HT3 receptors in rat amygdala". Neuron. 8 (1): 199–203. doi:10.1016/0896-6273(92)90121-S. PMID 1346089. Unknown parameter |s2cid= ignored (help)
  11. Roerig B, Nelson DA, Katz LC (1992). "Fast synaptic signaling by nicotinic acetylcholine and serotonin 5-HT3 receptors in developing visual cortex". J Neurosci. 17 (21): 199–203. PMC 6573745 Check |pmc= value (help). PMID 9334409.
  12. Rondé P, Nichols RA (1998). "High calcium permeability of serotonin 5-HT3 receptors on presynaptic nerve terminals from rat striatum". J Neurochem. 70 (3): 1094–1103. doi:10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x. PMID 9489730.
  13. Rondé P, Nichols RA (1997). "5-HT3 receptors induce rises in cytosolic and nuclear calcium in NG108-15 cells via calcium-induced calcium release". Cell Calcium. 22 (5): 357–365. doi:10.1016/S0143-4160(97)90020-8. PMID 9448942.
  14. van Hooft JA, Vijverberg HP (2000). "5-HT3 receptors and neurotransmitter release in the CNS: a nerve ending story?". Trends Neurosci. 23 (12): 605–610. doi:10.1016/S0166-2236(00)01662-3. hdl:1874/7465. PMID 11137150. Unknown parameter |s2cid= ignored (help)
  15. ۱۵٫۰ ۱۵٫۱ ۱۵٫۲ ۱۵٫۳ Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4., page 187.
  16. Gholipour T, Ghasemi M, Riazi K, Ghaffarpour M, Dehpour AR (January 2010). "Seizure susceptibility alteration through 5-HT(3) receptor: modulation by nitric oxide". Seizure. 19 (1): 17–22. doi:10.1016/j.seizure.2009.10.006. PMID 19942458.
  17. Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. (September 2018). "Modality selective roles of pro-nociceptive spinal 5-HT2A and 5-HT3 receptors in normal and neuropathic states". Neuropharmacology. 143: 29–37. doi:10.1016/j.neuropharm.2018.09.028. ISSN 0028-3908. PMC 6277848. PMID 30240783.
  18. Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H (October 2005). "Spinal-supraspinal serotonergic circuits regulating neuropathic pain and its treatment with gabapentin". Pain. 117 (3): 292–303. doi:10.1016/j.pain.2005.06.015. ISSN 0304-3959. PMID 16150546. Unknown parameter |s2cid= ignored (help)
  19. Mineur YS, Picciotto MR (December 2010). "Nicotine receptors and depression: revisiting and revising the cholinergic hypothesis". Trends Pharmacol. Sci. 31 (12): 580–586. doi:10.1016/j.tips.2010.09.004. PMC 2991594. PMID 20965579.
  20. Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S. Y.; Kazuta, K. I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, S. I.; Mase, T. (2003). "New thiazole derivatives as potent and selective 5-hydroxytriptamine 3 (5-HT3) receptor agonists for the treatment of constipation". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 11 (7): 1493–1502. doi:10.1016/S0968-0896(02)00557-6. PMID 12628674.
  21. Ashoor, A.; Nordman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K. -H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, F. C.; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. (2013). "Menthol Inhibits 5-Ht3 Receptor-Mediated Currents". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 347 (2): 398–409. doi:10.1124/jpet.113.203976. PMID 23965380. Unknown parameter |s2cid= ignored (help)
  22. Newman, A. S.; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, C. A.; Lambert, J. J.; Peters, J. A.; Gordon, J; Brain, K. L.; Powell, A. D.; Barnes, N. M. (2013). "5-Chloroindole: A potent allosteric modulator of the 5-HT3 receptor". British Journal of Pharmacology. 169 (6): 1228–1238. doi:10.1111/bph.12213. PMC 3831704. PMID 23594147.
  23. Davies, Paul Andrew. “Allosteric Modulation of the 5-HT3 Receptor.” Current Opinion in Pharmacology 11, no. 1 (February 2011): 75–80. doi:10.1016/j.coph.2011.01.010.
  24. ۲۴٫۰ ۲۴٫۱ ۲۴٫۲ Solt, Ken, Renna J. Stevens, Paul A. Davies, and Douglas E. Raines. “General Anesthetic-Induced Channel Gating Enhancement of 5-Hydroxytryptamine Type 3 Receptors Depends on Receptor Subunit Composition.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 315, no. 2 (November 1, 2005): 771–76. doi:10.1124/jpet.105.090621.
  25. Thompson AJ, Lummis SC (2007). "The 5-HT3 receptor as a therapeutic target". Expert Opin Ther Targets. 11 (4): 527–540. doi:10.1517/14728222.11.4.527. PMC 1994432. PMID 17373882.