کاسپاز

ساختارهای پروتئینی در دسترس:
پی‌فم	structures / ECOD
پی‌دی‌بی	RCSB PDB; PDBe; PDBj
پی‌دی‌بی‌سام	structure summary

دامنهٔ کاسپازی
دامنهٔ کاسپازی
	ساختار سه‌بُعدی کاسپاز-۱ (ICE)، نخستین کاسپازی که در انسان شناسایی شد.
شناسه‌ها
نماد	Peptidase_C14
پی‌فم	PF00656
پی‌فم clan	CL0093
اینترپرو	IPR002398
PROSITE	PS50208
MEROPS	C14
SCOPe	1ice / SUPFAM
پی‌فم
ساختارهای پروتئینی در دسترس:
پی‌فم	structures / ECOD
پی‌دی‌بی	RCSB PDB; PDBe; PDBj
پی‌دی‌بی‌سام	structure summary

کاسپاز یا کاسپاراز ((به انگلیسی: Caspase)) خانواده‌ای از آنزیم‌های پروتئازی از گروه سیستئین پروتئاز‌ها هستند که نقش محوری در مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلول (به‌ویژه آپوپتوز و پایروپتوز) و نیز در فرایندهای التهابی و تمایز سلولی دارند.^[۱]

نام «کاسپاز» از عبارت انگلیسی «cysteine-aspartic acid protease» گرفته شده است؛ زیرا در جایگاه فعال این آنزیم‌ها یک باقیماندهٔ سیستئین به‌صورت نوکلئوفیلی به پیوند پپتیدی پروتئینِ هدف حمله می‌کند و پیوند را درست پس از باقیماندهٔ آسپارتات می‌شکند.^[۲]

در انسان ۱۲ کاسپاز عملکردی شناسایی شده است (کاسپاز-۱۲ در برخی انسان‌ها کارکرد دارد) و در موش ۱۰ کاسپاز وجود دارد.^[۱] اختلال در عملکرد این آنزیم‌ها با بیماری‌هایی چون سرطان، آلزایمر و بیماری‌های خودایمنی مرتبط است.^[۳]

تاریخچه و واژه‌شناسی

نخستین سرنخ از اهمیت کاسپازها در مرگ سلولی از مطالعهٔ کرم C. elegans به دست آمد. اچ. رابرت هورویتز و همکارش جون‌یینگ یوان در سال ۱۹۹۳ نشان دادند که پروتئینِ کدشده توسط ژن ced-3 یک سیستئین پروتئاز است که ویژگی‌هایی مشابه آنزیم مبدل اینترلوکین-۱بتا (ICE) در پستانداران دارد.^[۴]

در سال ۱۹۹۶، گروهی از پژوهشگران به رهبری عماد النمری نام‌گذاری یکپارچه‌ای برای این خانواده پیشنهاد دادند و واژهٔ caspase را به‌کار بردند. از آن پس، کاسپازها به ترتیب کشف، شماره‌گذاری شدند؛ بنابراین ICE که نخستین عضو شناخته‌شده بود، به «کاسپاز-۱» تغییرنام یافت.^[۲] این کار در سال ۲۰۰۲ به هورویتز، سیدنی برنر و جان سالستون جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را رساند.

ساختار و ویژگی‌های مولکولی

همهٔ کاسپازها به صورت زیموژن‌های (پیش‌آنزیم‌های) غیرفعال به نام پرو-کاسپاز ساخته می‌شوند و تنها پس از دریافت تحریک مناسب، فعال می‌گردند. این سازوکارِ پس‌ازترجمه، امکان تنظیم سریع و دقیق فعالیت آنزیم را فراهم می‌کند.^[۵]

پرو-کاسپازها سه بخش اصلی دارند:

دامنهٔ پیش‌بخش (prodomain) در انتهای آمینی که در تعاملات پروتئین-پروتئین نقش دارد؛
زیر واحد بزرگ (p20)؛
زیر واحد کوچک (p10).

در جایگاه فعال هر کاسپاز یک دوگانهٔ کاتالیتیک شامل سیستئین و هیستیدین وجود دارد که کاتالیز برش را انجام می‌دهد.

طبقه‌بندی عملکردی

کاسپازها بر اساس کارکرد و نقششان در آبشار پیام‌رسانی به سه گروه اصلی تقسیم می‌شوند:^[۶]

کاسپازهای آغازگر (Initiator): آغازگر آبشار کاسپازی؛ معمولاً با تجمع (دایمری‌شدن) فعال می‌شوند.
کاسپازهای اجرایی (Executioner/Effector): پروتئین‌های ساختاری سلول را تجزیه کرده و مرگ سلولی را اجرا می‌کنند؛ توسط کاسپازهای آغازگر بریده و فعال می‌شوند.
کاسپازهای التهابی (Inflammatory): سیتوکین‌های التهابی مانند اینترلوکین-۱بتا و اینترلوکین-۱۸ را پردازش می‌کنند.

جدول کاسپازهای شناخته‌شده

فرایند	نوع	کاسپاز	جاندار
آپوپتوز	آغازگر	کاسپاز-۲	انسان و موش
		کاسپاز-۸	انسان و موش
		کاسپاز-۹	انسان و موش
		کاسپاز-۱۰	فقط انسان
اجراکننده	کاسپاز-۳	انسان و موش
	کاسپاز-۶	انسان و موش
	کاسپاز-۷	انسان و موش
پایروپتوز	التهابی	کاسپاز-۱	انسان و موش
		کاسپاز-۴	انسان
		کاسپاز-۵	انسان
		کاسپاز-۱۱	موش
نقش‌های دیگر	متفرقه	کاسپاز-۱۴	انسان و موش (تمایز کراتینوسیت‌ها)

نکته: کاسپاز-۸ علاوه بر نقش آپوپتوزی، برای مهار نوع دیگری از مرگ برنامه‌ریزی‌شده به نام نکروپتوز نیز ضروری است. کاسپاز-۱۴ در تمایز کراتینوسیت‌های اپیدرم و ایجاد سد محافظتی در برابر خشکی و تابش فرابنفش نقش دارد.^[۷]

مکانیسم فعال‌سازی

فعال‌سازی کاسپازها در دو مرحله انجام می‌شود:^[۵]

دایمری‌شدن (Dimerization): پرو-کاسپازها در پاسخ به سیگنال مناسب، به هم متصل و دیمر می‌شوند. این مرحله برای کاسپازهای آغازگر کافی است تا فعال شوند.
برش پروتئولیتیک (Cleavage): سپس ناحیهٔ پیوندی بین دومین‌ها بریده می‌شود و زیرواحدهای بزرگ (p20) و کوچک (p10) جدا می‌شوند. این زیرواحدها به‌صورت یک هترودایمر فعال یا هترواتترامر (دو دیمر) در کنار هم قرار می‌گیرند.

کاسپازهای آغازگر معمولاً با مکانیسم خودبرشی (autocleavage) فعال می‌شوند، اما کاسپازهای اجرایی باید توسط کاسپازهای آغازگر بریده شوند. این سلسله‌مراتب، یک آبشار تقویت‌شونده ایجاد می‌کند که با مقدار کمی سیگنال آغازین، مقدار زیادی کاسپاز اجرایی فعال می‌شود.

آبشار آپوپتوز

در آپوپتوز، دو مسیر اصلی آبشار کاسپازی را راه می‌اندازند:^[۱]

مسیر درونی (میتوکندریایی): در پاسخ به استرس درون‌سلولی (مانند آسیب دی‌ان‌ای)، سیتوکروم سی از میتوکندری به سیتوزول آزاد می‌شود و با اتصال به پروتئین Apaf-1، کمپلکس چرخ‌مانند آپوپتوزوم را تشکیل می‌دهد. این کمپلکس پرو-کاسپاز-۹ را جذب و فعال می‌کند. کاسپاز-۹ فعال سپس کاسپاز-۳ و کاسپاز-۷ را فعال می‌کند.
مسیر بیرونی (گیرندهٔ مرگ): اتصال لیگاندهایی مانند FasL به گیرنده‌های مرگ سطح سلول (مانند FasR)، باعث تشکیل کمپلکس القای مرگ (DISC) می‌شود که در آن پرو-کاسپاز-۸ توسط پروتئین واسطهٔ FADD جذب و فعال می‌گردد.

مسیر پایروپتوز

پایروپتوز نوعی مرگ سلولی التهابی است که با متورم‌شدن و پارگی سلول همراه است و در پاسخ به عفونت‌های میکروبی رخ می‌دهد. در این مسیر، کاسپاز-۱ (در انسان) یا کاسپاز-۱۱ (در موش) در کمپلکسی به نام اینفلامازوم فعال می‌شوند و سیتوکین‌های پیش‌التهابی (pro-IL-1β و pro-IL-18) را پردازش و آزاد می‌کنند. همچنین پروتئین گاسدرمین D را بریده و با ایجاد منافذ در غشا، باعث پارگی سلول می‌شوند.^[۱]

نقش در تمایز سلولی

افزون بر نقش‌های کلاسیک در مرگ سلولی، کاسپازها در تمایز سلولی نیز نقش دارند. در این مسیر، کاسپازها (به‌ویژه کاسپاز-۳، کاسپاز-۸ و کاسپاز-۹) در سطح زیرآستانه فعال شده و بدون القای مرگ سلولی، آبشارهای پیام‌رسانی تمایز را به راه می‌اندازند. برای مثال، کاسپاز-۳ در تمایز نورون‌ها، سلول‌های عضلانی و کراتینوسیت‌ها و کاسپاز-۹ در تمایز سلول‌های لوسمی نقش داشته‌اند.^[۸]^[۹]

اهمیت بالینی

کمبود کاسپاز و سرطان

از دست رفتن یا کاهش عملکرد کاسپازها، از سازوکارهای اصلی فرار سلول‌های سرطانی از مرگ برنامه‌ریزی‌شده است. جهش در ژن‌های کاسپازی یا بیش‌بیانی پروتئین‌های مهارکنندهٔ آپوپتوز (IAPها) به سلول اجازه می‌دهد به‌رغم آسیب دی‌ان‌ای، به تکثیر ادامه دهد. برای مثال، جهش در مسیر کاسپاز-۸ با نوعی لنفوم خانوادگی مرتبط است.^[۳]

بیش‌فعالی کاسپاز و بیماری‌های نورودژنراتیو

فعالیت بیش‌ازحد کاسپازها، به‌ویژه کاسپاز-۳ و کاسپاز-۹، با از دست رفتن سلول‌های عصبی در بیماری‌هایی مانند آلزایمر، پارکینسون و ALS همراه است. در این بیماری‌ها، کاسپازها پروتئین‌های مهمی مانند پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) را نیز بریده می‌دهند.^[۳]

کاسپازهای التهابی و بیماری‌های خودایمنی

کاسپاز-۱ و کاسپاز-۱۱ با پردازش سیتوکین‌های التهابی، در پاتوژنز بیماری‌هایی مانند آرتریت روماتوئید، بیماری التهابی روده و سپسیس نقش دارند. مهارکننده‌های کاسپاز-۱ امروزه در درمان برخی بیماری‌های خودایمنی به‌کار می‌روند.^[۱]

کاربرد درمانی

کاسپازها اهداف جذابی برای داروسازی هستند:

القای آپوپتوز در سرطان: بسیاری از داروهای شیمی‌درمانی با فعال‌سازی کاسپازها سلول‌های سرطانی را می‌کشند.
مهار کاسپاز در بیماری‌های نورودژنراتیو: مهارکننده‌های کاسپاز در مدل‌های حیوانی سکتهٔ مغزی و آسیب عصبی، محافظت‌کننده بوده‌اند.
مهار کاسپاز-۱ در التهاب: داروهایی مانند آناکینرا (مهارکنندهٔ گیرندهٔ IL-1) در درمان آرتریت روماتوئید مؤثرند.

جستارهای وابسته

منابع

1 2 3 4 5 McIlwain DR, Berger T, Mak TW (2013). "Caspase functions in cell death and disease". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 5 (4): a008656.
1 2 Alnemri ES, Livingston DJ, Nicholson DW, et al. (1996). "Human ICE/CED-3 protease nomenclature". Cell. 87 (2): 171.
1 2 3 Goodsell DS (2000). "The Molecular Perspective: Caspases". The Oncologist. 5 (5): 435–436.
↑ Yuan J, Shah S, Horvitz HR (1993). "The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1β-converting enzyme". Cell. 75 (4): 641–652.
1 2 Shi Y (2004). "Caspase activation, inhibition, and reactivation: a mechanistic view". Protein Science. 13 (8): 1979–1987.
↑ Galluzzi L, et al. (2018). "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018". Cell Death & Differentiation. 25 (3): 486–541.
↑ Denecker G, et al. (2008). "Caspase-14 protects against epidermal UVB-induced damage and water loss". Nature Cell Biology. 10 (2): 166–175.
↑ Pistritto G, et al. (2012). "Divergent modulation of neuronal differentiation by caspase-2 and -9". PLoS One. 7 (5): e36002.
↑ Madadi Z, et al. (2019). "The non-apoptotic role of caspase-9 promotes differentiation in leukemic cells". Biochimica et Biophysica Acta. 1866 (12): 118524.

Alnemri ES, Livingston DJ, Nicholson DW, et al. (1996). "Human ICE/CED-3 protease nomenclature". Cell. 87 (2): 171.
Denecker G, et al. (2008). "Caspase-14 protects against epidermal UVB-induced damage and water loss". Nature Cell Biology. 10 (2): 166–175.
Galluzzi L, et al. (2018). "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018". Cell Death & Differentiation. 25 (3): 486–541.
Goodsell DS (2000). "The Molecular Perspective: Caspases". The Oncologist. 5 (5): 435–436.
Madadi Z, et al. (2019). "The non-apoptotic role of caspase-9 promotes differentiation in leukemic cells". Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. 1866 (12): 118524.
McIlwain DR, Berger T, Mak TW (2013). "Caspase functions in cell death and disease". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 5 (4): a008656.
Pistritto G, et al. (2012). "Divergent modulation of neuronal differentiation by caspase-2 and -9". PLoS One. 7 (5): e36002.
Shi Y (2004). "Caspase activation, inhibition, and reactivation: a mechanistic view". Protein Science. 13 (8): 1979–1987.
Yuan J, Shah S, Horvitz HR (1993). "The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1β-converting enzyme". Cell. 75 (4): 641–652.

مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «Caspase». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی، بازبینی‌شده در ۱۶ مرداد ۱۴۰۵.

[McIlwain-1] 1 2 3 4 5 McIlwain DR, Berger T, Mak TW (2013). "Caspase functions in cell death and disease". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 5 (4): a008656.

[Alnemri-2] 1 2 Alnemri ES, Livingston DJ, Nicholson DW, et al. (1996). "Human ICE/CED-3 protease nomenclature". Cell. 87 (2): 171.

[Goodsell-3] 1 2 3 Goodsell DS (2000). "The Molecular Perspective: Caspases". The Oncologist. 5 (5): 435–436.

[Yuan-4] Yuan J, Shah S, Horvitz HR (1993). "The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1β-converting enzyme". Cell. 75 (4): 641–652.

[Shi-5] 1 2 Shi Y (2004). "Caspase activation, inhibition, and reactivation: a mechanistic view". Protein Science. 13 (8): 1979–1987.

[Galluzzi-6] Galluzzi L, et al. (2018). "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018". Cell Death & Differentiation. 25 (3): 486–541.

[Denecker-7] Denecker G, et al. (2008). "Caspase-14 protects against epidermal UVB-induced damage and water loss". Nature Cell Biology. 10 (2): 166–175.

[Pistritto-8] Pistritto G, et al. (2012). "Divergent modulation of neuronal differentiation by caspase-2 and -9". PLoS One. 7 (5): e36002.

[Madadi-9] Madadi Z, et al. (2019). "The non-apoptotic role of caspase-9 promotes differentiation in leukemic cells". Biochimica et Biophysica Acta. 1866 (12): 118524.

[۱]

[۲]

[۳]

[۴]

[۵]

[۶]

[۷]

[۸]

[۹]