هیرودین

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
هیرودین
PDB 1dwc EBI.jpg
Crystallographic analysis at 3.0-angstroms resolution of the binding to human thrombin of four active site-directed inhibitors
شناساگرها
نمادHirudin
PfamPF00713
InterProIPR000429
SCOP4htc
SUPERFAMILY4htc

هیرودین یک پپتید طبیعی است که در غدد بزاقی زالوهایی که خون می‌مکند، وجود دارد (مانند Hirudo medicinalis) که خاصیت ضد انعقادی خون دارد.[۱] این ماده برای تغذیه زالو از خون حیاتی و لازم است چرا که باعث جریان خون پس از انعقاد اولیه آن می‌شود. ساختار جان بری هایکرافت درسالها ی اقامت خود در ادینبورگ و برمینگهام تحقیقات و آزمایش‌ها زیادی را در زمینهٔ انعقاد خون انجام داد. در سال ۱۸۸۴ کشف کرد که زالو یک سامانه ضد انعقاد قدرتمند ترشح می‌کند که آن را هیرودین نام گذاری کرد. گرچه تا ۱۹۵۰ جدا نشده بود و حتی تا ۱۹۷۶ ساختار آن به‌طور کامل مشخص نشده بود. یک هیرودین با طول کامل از ۶۵ آمینو اسید ساخته شده‌است. این آمینو اسیدها با حوزه‌ها ی فشرده N-terminal که دارای سه باند دی-سولفید هستند و همچنین با حوزهٔ C-terminal که در زمانی که پروتین در محلول un-complexed می‌شود به‌طور کامل نظم خود را از دست می‌دهد، سازمان دهی شده‌اند.[۲][۳] آمینو اسیدها ی باقی ماندهٔ ۱–۳ , رشته موازی با باقیمانده ۲۱۴–۲۱۷ ترومبین تشکیل می‌دهند. اتم نیتروژن باقیمانده ۱ با اتم گاما Ser-195 O از سایت کاتالیزوری تشکیل پیوند هیدروژنی می‌دهد. مناطق C-terminal برهمکنش الکتروستاتیک زیادی با پیوند آنیونی اگزوزیت ترومبین تشکیل می‌دهند در حالی که ۵ باقی مانده آخر در حلقه هلیکال هستند که تماس‌ها ی هیدروفوب زیادی را تشکیل می‌دهد.[۴] هیرودین طبیعی شامل مخلوطی از ایزوفرم‌ها ی متنوع پروتیین می‌شود، با این حال، از تکنیک‌های نوترکیب می‌توان برای تولید آماده‌سازی همگن هیرودین استفاده کرد.[۵] فعالیت بیولوژیک یک فرایند کلیدی در آخرین مراحل انعقاد خون تبدیل فیبرینوژن به فیبرین به وسیلهٔ ترومبین است.[۶] ترمبین با استفاده از آنزیم، پروترومبیناز (فاکتور Xa به همراه فاکتور Va به عنوان کوفاکتور)، در مراحل نهایی انعقاد از پروتوترومبین تولید می‌شود. سپس فیبرین با فاکتور XIII (فاکتور تثبیت کننده فیبرین) کراس لینک می‌شود تا یک لخته خون تشکیل شود. مهار کننده اصلی ترومبین در گردش خون طبیعی آنتی ترومبین است. مشابه آنتی ترومبین، فعالیت ضد انعقادی هیرودین بر اساس توانایی آن در مهار فعالیت پیش از انعقاد ترومبین است. هیرودین قوی‌ترین مهار کننده طبیعی ترومبین است. بر خلاف آنتی ترومبین، هیرودین تنها با ترومبین فعال شده (با یک فعالیت خاص روی فیبرینوژن متصل می‌شود) و آن را مهار می‌کند.[۵] بنابراین، هیرودین از تشکیل لخته‌ها و ترومبها جلوگیری می‌کند یا آنهارا حل می‌کند. به عنوان یک کرم، چه تزریقی و چه موضعی در اختلالات انعقادی خون، در درمان هماتوم پوستی و واریسهای سطحی، دارای ارزش درمانی است. از بعضی جنبه‌ها، هیرودین نسبت به ضد انعقاد کننده‌ها و ترومبولیتیک‌های متداول مانند هپارین ارجحیت دارد، زیرا در فعالیت بیولوژیکی سایر پروتئین‌های سرم اختلال ایجاد نمی‌کند و همچنین می‌تواند بر روی ترومبین پیچیده عمل کند. استخراج مقادیر زیادی هیرودین از منابع طبیعی دشوار است، بنابراین روشی برای تولید و تصفیه این پروتئین با استفاده از بیوتکنولوژی نوترکیب تهیه شده‌است. این امر منجر به توسعه و بازاریابی تعدادی از داروهای ضد انعقادی بر پایهٔ هیرودین شده‌است مانند لپروودین (رفلدان)، هیرودین حاصل از هانسنولا. چندین مهار کننده مستقیم ترومبین از طریق فرایندها ی شیمیایی از هیرودین گرفته می‌شوند.

منابع[ویرایش]

  1. IV. On the action of a secretion obtained from the medicinal leech on the coagulation of the blood". Proceedings of the Royal Society of London. 36 (228–231): 478–487. 1883. doi:10.1098/rspl.1883.0135
  2. Folkers PJ, Clore GM, Driscoll PC, Dodt J, Köhler S, Gronenborn AM (Mar 1989). "Solution structure of recombinant hirudin and the Lys-47----Glu mutant: a nuclear magnetic resonance and hybrid distance geometry-dynamical simulated annealing study". Biochemistry. 28 (6): 2601–2617. Doi: 10.1021/bi00432a038. PMID 2567183
  3. Haruyama H, Wüthrich K (May 1989). "Conformation of recombinant desulfatohirudin in aqueous solution determined by nuclear magnetic resonance". Biochemistry. 28 (10): 4301–4312. Doi: 10.1021/bi00436a027. PMID 2765488
  4. Rydel TJ, Ravichandran KG, Tulinsky A, Bode W, Huber R, Roitsch C, Fenton JW (Jul 1990). "The structure of a complex of recombinant hirudin and human alpha-thrombin". Science. 249 (4966): 277–80. Bibcode: 1990Sci...249.277R. doi:10.1126/science.2374926. PMID 2374926
  5. ۵٫۰ ۵٫۱ Rydel TJ, Tulinsky A, Bode W, Huber R (Sep 1991). "Refined structure of the hirudin-thrombin complex". Journal of Molecular Biology. 221 (2): 583–601. Doi: 10.1016/0022-2836(91)80074-5. PMID 1920434
  6. Fenton JW, Ofosu FA, Brezniak DV, Hassouna HI (1998). "Thrombin and antithrombotics". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 24 (2): 87–91. Doi: 10.1055/s-2007-995828. PMID 9579630

[۱]PDB: 4HTC [2]"IV. On the action of a secretion obtained from the medicinal leech on the coagulation of the blood". Proceedings of the Royal Society of London. 36 (228–231): 478–487. 1883. doi:10.1098/rspl.۱۸۸۳٫۰۱۳۵ [۳]Folkers PJ, Clore GM, Driscoll PC, Dodt J, Köhler S, Gronenborn AM (مارس ۱۹۸۹). "Solution structure of recombinant hirudin and the Lys-47----Glu mutant: a nuclear magnetic resonance and hybrid distance geometry-dynamical simulated annealing study". Biochemistry. 28 (6): 2601–2617. Doi: 10.1021/bi00432a038. PMID 2567183 [۴]Haruyama H, Wüthrich K (مه ۱۹۸۹). "Conformation of recombinant desulfatohirudin in aqueous solution determined by nuclear magnetic resonance". Biochemistry. 28 (10): 4301–4312. Doi: 10.1021/bi00436a027. PMID 2765488 [۵]Rydel TJ, Ravichandran KG, Tulinsky A, Bode W, Huber R, Roitsch C, Fenton JW (Jul 1990). "The structure of a complex of recombinant hirudin and human alpha-thrombin". Science. 249 (4966): 277–80. Bibcode: 1990Sci...249.277R. doi:10.1126/science.2374926. PMID 2374926 [۶]Rydel TJ, Tulinsky A, Bode W, Huber R (سپتامبر ۱۹۹۱). "Refined structure of the hirudin-thrombin complex". Journal of Molecular Biology. 221 (2): 583–601. Doi: 10.1016/0022-2836(91)80074-5. PMID 1920434 [۷]Fenton JW, Ofosu FA, Brezniak DV, Hassouna HI (1998). "Thrombin and antithrombotics". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 24 (2): 87–91. Doi: 10.1055/s-2007-995828. PMID 9579630