فاکتور هسته‌ای کاپپا

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
پرش به: ناوبری، جستجو

فاکتور کاپپا(به انگلیسی: NF-κB) یا اناف-کاپا بی (فاکتور هسته‌ای کاپا٬ زنجیره سبک بهبود دهنده سلول های B فعال) یک گروهه(کمپلکس) پروتئینی کنترل کننده رونویسی دی‌ان‌ای است. NF-κB تقریباً در تمام گونه‌های سلولهای جانوری یافت می‌شود و درگیر و مسئول در پاسخهای سلولی به محرک هایی همچون استرس٬ سیتوکینها٬ رادیکال‌های آزاد٬ تابش‌های فرابنفش٬ LDL اکسیده و آنتی‌ژن باکتریایی یا ویروسی است.[۱][۲]

پژوهش‌ها نشان می‌دهد که NF-κB نقشی کلیدی در تنظیم پاسخ ایمنی به عفونت(زنجیره سبک (کاپا) اجزای حیاتی ایمونوگلوبولین‌ها هستند) دارد. تنظیم نادرست NF-κB با سرطان٬ بیماری‌های التهابی و خودایمنی٬ شوک سپتیک٬ عفونت ویروسی٬ و توسعه نامناسب سیستم ایمنی مرتبط است. NF-κB همچنین در فرایندهای شکل پذیری سیناپسی و حافظه نقش دارند.[۳][۴]

ساختمان[ویرایش]

تمام پروتئین های خانواده ی NF-KB یک دومین مشابهRel در انتهای N- ترمینال خود دارند.یک زیر مجموعه از پروتئین های NF-KBکه شامل RelA˛RelBوc-Rel می باشند ˛ دارای دومینtransactivation در c- ترمینال خود هستند. در مقایسه با این ها، پروتئین هایNF-KB1و NF-KB2 به صورت پیشسازهای بزرگی ساخته می شوند (p105 وp100)که تحت واکنش هایی قرار می گیرند تا ساب¬یونیت های بالغ NF-KB یعنی P50 و P52حاصل شوند. پردازش P105 وp100 توسط مسیر یوبی کویتین/پروتئازوم انجام می-گیرد و شامل تجزیه ی انتخابی ناحیه c- ترمینال آن هاست که شامل تکرارهایی از آنکرین می-باشد.در حالی که تشکیل p52 ازp100 یک فرایند کاملاً تنظیم شده است ˛ p50 از پردازش سازنده ی p105 تشکیل می شود. پروتئین های p50 و p52 توانایی فعال کردن همانندسازی را به صورت ذاتی و بالقوه ندارند و بنابراین وقتی که به عناصر KB به صورت همو دایمر متصل می شوند به عنوان سرکوب کننده ی همانندسازی عمل خواهند کرد.

دو گروه ساختاری از پروتئین های NF-KB وجود دارند:کلاس I و کلاس II . هر دو کلاس دارای دومین N- ترمینال متصل شونده به DNA هستند که هم چنین به عنوان سطح اتصال به سایر فاکتورهای همانندسازی NF-KB عمل می کند˛ علاوه بر این به پروتئین مهاری IκBα نیز متصل می شود. C- ترمینال پروتئین های کلاس I حاوی تعدادی تکرار انکرینی است و فعالیت transrepression(سرکوبی) دارد.در مقایسه C- ترمینال پروتئین های کلاس II فعالیت transactivation دارد.

انتقال پیام[ویرایش]

فعال سازی[ویرایش]

NF-KB در تنظیم پاسخ های سلولی اهمیت دارد زیرا متعلق به گروهی از فاکتورهای رونویسی اولیه است که دارای عمل سریع می باشند˛ به عبارت دیگر فاکتورهای رونویسی که در داخل سلول¬ها در حالت غیرفعال حضور دارند و نیاز به سنتز پروتئین های جدید برای فعال شدن خود ندارند(دیگر اعضای این خانواده عبارتند ازفاکتورهای رونویسی مثل c-Junو STAT ˛ و رسپتور هسته ای هورمون) .این به NF-KB این امکان را می دهد که اولین عامل پاسخ گو به محرک های سلولی مضر باشد. القا کننده های فعالیت NF-KB بسیار متنوع و گسترده هستند و شامل گونه های فعال اکسیژن (ROS) ˛ TNFα˛ اینترلوکین-1-بتا(IL-1B)˛ لیپوساکاریدهای باکتریایی˛ ایزوپروتئونول˛کوکائین و تابش یونیزه کننده می باشد.

رسپتور فعال کننده ی (NF-KB(RANK ˛ که نوعی TNFR محسوب می شود˛ فعال کننده ی اصلی NF-KB می باشد. استئوپروتگرین ˛ که همولوگ طعمه برای گیرنده ی لیگاند RANK می باشد˛ از طریق اتصال به RANKL سبب مهار RANK می شود˛ بنابراین استئوپروتگرین در تنظیم فعالیت NF-KB نقش اساسی دارد. بسیاری از محصولات باکتریایی ونیز تحریک بسیاری از گیرنده های سطح سلولی باعث فعال شدن NF-KB می شوند و در نتیجه باعث تغییرات سریعی در بیان ژن می شوند.شناسایی گیرنده های شبه زنگوله (Toll-like receptors) به عنوان مولکول های اختصاصی شناخت الگو و یافتن اینکه تحریک کردن این گیرنده ها منجر به فعال سازی NF-KB می شود ˛ دانش ما را درزمینه ی چگونگی فعال شدن NF-KB توسط پاتوژن های مختلف بهبود بخشید.به عنوان مثال TLR4 به عنوان گیرنده برای ترکیبات LPS در باکتری های گرم منفی شناخته شده است.TLRها مسئول هر دو سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی می باشند.

برخلاف Rel-A˛Rel-B و c-Rel˛زیرواحدهای p50 و p52 NF-KB فاقد دومین های Transactivation در c- ترمینال خود می باشند. با این حال این دو نقش های مهمی را درتعدیل کردن اختصاصی بودن عمل NF-KB ایفا می کنند.علارغم اینکه همودایمرهای p50 و p52 به طور عمومی سرکوب کننده ی جایگاه همانندسازی KB هستند ˛اما هر دوی آن ها با تشکیل هترودایمر با Rel-A ˛ Rel-B و c-Rel در transactivation ژن مورد نظر شرکت می کنند. به علاوه همودایمرهای p50و p52 به پروتئین هسته ای Bcl-3 نیز متصل می شوند و از طریق تشکیل چنین کمپلکسی به عنوان فعال کننده ی همانندسازی عمل می کنند.

مکانیسم فعال سازی[ویرایش]

هترودایمر Relو p50 به عنوان نمونه در نظر گرفته می شود.در حالت غیر فعال NF-KB به همراه پروتئین مهاری IκBα در داخل سیتوزول تشکیل کمپلکس می دهد. با مداخله گیرنده های غشای داخلی˛ سیگنال های خارجی متعددی می¬توانند سبب فعال شدن کیناز IKB (IKK) شوند که سبب فسفریله شدن پروتئین IκBα می شود. این فسفریلاسیون باعث یوبی کویتینه شدنIκBα و جدا شدن آن از NF-KB و در نهایت تجزیه ی IκBα توسط پروتئازوم می¬شود.سپس NF-KB فعال شده به داخل هسته منتقل می شود و در آن جا روی توالی خاصی که به آن عنصر پاسخ گفته می شود قرار می گیرد.کمپلکس DNA/NF-KB از سایر پروتئین ها از جمله RNAپلی مرازها و coactivatorها استفاده می کند و DNAی پایین دست را رونویسی می کند که آن هم به نوبه ی خود به پروتئین ترجمه می شود و به این ترتیب سبب تغییر در عملکرد سلول می شود.

مثالی از اهمیت بالینی[ویرایش]

سرطان[ویرایش]

NF-KB به طور گسترده توسط سلول های یوکاریوت ها به عنوان تنظیم کننده بیان ژن هایی که درتکثیر و بقا نقش دارند مورد استفاده قرار می گیرد. از همین رو بسیاری از تومورهای انسانی دارای NF-KB غیرعادی و تنظیم نشده می باشند ˛به این گونه که در آن ها NF-KB به صورت دائم فعال می باشد. NF-KBی فعال بیان ژن هایی که تکثیر سلولی را فعال نگه می دارند را روشن می کند واز طرف دیگر سلول رادر مقابل آپپتوز حفظ می نماید.

ارتباط با پیری[ویرایش]

تحقیقاتی نشان می دهد که ارتباط قابل توجهی بین میزان ان-اف-کاپا بی و روند پیزی در موجودات وجود دارد. در دانشگاه پزشکی آلبرت انشیتین در نیویورک، دانشمندان با دستکاری مقدار این هورمون نتیجه های شگفت انگیزی گرفتند. وقتی دانشمندان مقدار این ماده را در بدن موش‌ها کم کردند، موشها تا ۱۱۰۰ روز عمر کردند؛ در حالی که موش‌های سالم و معمولی بین ۶۰۰ تا ۱۰۰۰ روز زندگی می‌کنند. وقتی دانشمندان NF-κB را افزایش دادند، هیچ موشی بیشتر از ۹۰۰ روز عمر نکرد. به عبارت دیگر محققان با تغییر میزان NF-κB توانستند پیری را در موش‌ها کند کنند و طول عمر آنها را تا ۲۰% افزایش دهند. این آزمایش همچنین نشان داد که در نبود NF-κB، حجم عضلات و استحکام استخوانها بیشتر است، یادگیری بهتر است، حافظه بهتر کار می کند و پوست کمتر چین و چروک می‌خورد. آزمایش‌های بیشتر نشان داد که NF-κB هورمون رشد را هم کاهش می‌دهد. [۵]

منابع[ویرایش]

  1. American Society for Clinical Investigation: The transcription factor NF-κB
  2. Gilmore TD (2006). "Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives". Oncogene 25 (51): 6680–4. doi:10.1038/sj.onc.1209954. PMID 17072321. 
  3. Journal of clinical investigation: NF-κB and human disease
  4. NF-κB: a key role in inflammatory diseases
  5. [۱]'سرچشمه پیری' در مغز شناسایی شد - بی‌بی‌سی فارسی