آمیلین (هورمون)
آمیلین، یا پلی‌پپتید آمیلوئیدی جزایر لانگرهانس (IAPP)، یک هورمون پپتیدی است که[۴] به همراه انسولین از سلول‌های β لوزالمعده با نسبت تقریباً ۱۰۰:۱ (انسولین: آمیلین) ترشح می‌شود. آمیلین با کند کردن تخلیهٔ معده و افزایش «احساس سیری» در تنظیم قند خون نقش دارد و در نتیجه از افزایش سطح گلوکز خون پس از صرف غذا جلوگیری می‌کند.
پیش‌ساز این هورمون در سلول‌های بتای لوزالمعده (سلول‌های β) به‌عنوان یک پلی‌پپتید دارای ۶۷ اسید آمینه با وزن ۷۴۰۴ دالتون تولید می‌شود و تحت تغییرات پس از ترجمه از جمله برش پروتئاز برای تولید آمیلین قرار می‌گیرد.[۵]
تنظیم[ویرایش]
انسولین و IAPP توسط عوامل مشابهی تنظیم می‌شوند زیرا آن‌ها یک موتیف پروموتر تنظیمی مشترک دارند.[۶] پروموتر IAPP همچنین توسط محرک‌هایی فعال می‌شود که بر انسولین تأثیر نمی‌گذارند، مانند فاکتور نکروز تومور آلفا[۷] و اسیدهای چرب.[۸] یکی از ویژگی‌های بارز دیابت نوع ۲ مقاومت به انسولین است. این وضعیت که در آن بدن قادر به استفادهٔ مؤثر از انسولین نیست و در نتیجه تولید انسولین افزایش می‌یابد. از آن‌جایی که پروانسولین و پروآمیلین (proIAPP) همزمان ترشح می‌شوند، این امر منجر به افزایش تولید proIAPP نیز می‌شود. اگرچه اطلاعات کمی در مورد تنظیم IAPP وجود دارد، اما ارتباط آن با انسولین نشان می‌دهد که مکانیسم‌های تنظیمی که بر انسولین تأثیر می‌گذارند بر IAPP نیز تأثیر می‌گذارند؛ بنابراین سطح قند خون نقش مهمی در تنظیم سنتز proIAPP ایفا می‌کند.
عملکرد[ویرایش]
آمیلین به‌عنوان بخش درون‌ریز در لوزالمعده عمل می‌کند و به کنترل قند خون کمک می‌کند. پپتید از جزایر لانگرهانس به گردش خون ترشح می‌شود و توسط پپتیدازها در کلیه پاک‌سازی شده و در ادرار یافت نمی‌شود.
آمیلین در نقش هم‌افزایی برای انسولین عمل می‌کند و همراه با آن از سلول‌های بتای لوزالمعده در پاسخ به مصرف وعده‌های غذایی ترشح می‌شود. اثر کلی این است که سرعت ظهور (Ra) گلوکز در خون پس از خوردن غذا را کاهش می‌دهد. این امر از طریق کاهش سرعت تخلیهٔ معده، مهار ترشح گوارشی [اسید معده، آنزیم‌های لوزالمعده، و دفع صفرا] و در نتیجه کاهش در مصرف غذا انجام می‌شود. با مهار ترشح هورمون گلوکونئوژنیک گلوکاگون، ظهور گلوکز جدید در خون کاهش می‌یابد. این اعمال، که بیشتر از طریق قسمت حساس به گلوکز ساقه مغز، ناحیه پوسترما انجام می‌شود، ممکن است در طول هایپوگلایسمی بیش از حد انجام شود.[۹]
آمیلین همچنین در متابولیسم استخوان همراه با پپتیدهای مرتبط با کلسی‌تونین و پپتید مرتبط با ژن کلسی‌تونین عمل می‌کند.[۱۰]
اهمیت بالینی[ویرایش]
ProIAPP با دیابت نوع ۲ و از بین رفتن سلول‌های β جزایر لانگرهانس، مرتبط است.[۱۱] تشکیل آمیلوئید در این جزایر، که با تجمع proIAPP آغاز می‌شود، ممکن است به از بین رفتن تدریجی سلول‌های β در جزایر کمک کند. تصور می‌شود که proIAPP نخستین گرانول‌هایی را تشکیل می‌دهد که به IAPP اجازهٔ تجمع و تشکیل آمیلوئید را می‌دهد که ممکن است منجر به آپوپتوز سلول‌های β توسط آمیلوئید شود.
IAPP همزمان با انسولین ترشح می‌شود. مقاومت به انسولین در دیابت نوع ۲ تقاضای بیشتری برای تولید انسولین ایجاد می‌کند که منجر به ترشح پروانسولین می‌شود.[۱۲] ProIAPP به‌طور همزمان ترشح می‌شود اما آنزیم‌هایی که این مولکول‌های پیش‌ساز را به‌ترتیب به انسولین و IAPP تبدیل می‌کنند، قادر به نگه داشتن سطوح بالای ترشح نیستند و در نهایت منجر به تجمع proIAPP می‌شوند.
تشکیل آمیلوئید ممکن است واسطهٔ اصلی آپوپتوز یا مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی در سلول‌های βی جزایر لانگرهانس باشد.[۱۳]
به‌طور خلاصه، اختلال در پردازش N ترمینال proIAPP یک عامل مهم آغازکنندهٔ تشکیل آمیلوئید و مرگ سلول‌های β است. این رسوبات آمیلوئیدی مشخصه‌های پاتولوژیک لوزالمعده در دیابت نوع ۲ هستند. با این‌حال، هنوز مشخص نیست که آیا تشکیل آمیلوئید در دیابت نوع ۲ نقش دارد یا صرفاً نتیجهٔ آن است.[۱۲] با این وجود، واضح است که تشکیل آمیلوئید باعث کاهش سلول‌های بتا در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ می‌شود. این موضوع، نشان می‌دهد که ترمیم پردازش proIAPP ممکن است به جلوگیری از مرگ سلول‌های β کمک کند و در نتیجه امیدهایی برای یک رویکرد درمانی بالقوه برای درمان دیابت نوع ۲ ارائه می‌کند.
رسوبات آمیلوئیدی ناشی از پلی‌پپتید آمیلوئید جزایر لانگرهانس (IAPP یا آمیلین) معمولاً در جزایر پانکراس بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ یا بیماران دارای تومور انسولینما یافت می‌شود. نتایج اخیر نشان می‌دهد که آمیلین، مانند آمیلوئید بتا (Abeta) مرتبط با بیماری آلزایمر، می‌تواند آپوپتوز را در سلول‌های بتای تولیدکنندهٔ انسولین القا کند، اثری که ممکن است با ایجاد دیابت نوع ۲ مرتبط باشد.[۱۴]
یک مطالعه در سال ۲۰۰۸ یک اثر هم‌افزایی را برای کاهش وزن با مصرف همزمان لپتین و آمیلین در موش‌های چاق ناشی از رژیم غذایی با بازگرداندن حساسیت هیپوتالاموس به لپتین گزارش کرد.[۱۵] با این‌حال، در آزمایش‌های بالینی، این مطالعه در فاز ۲ در سال ۲۰۱۱ متوقف شد.[۱۶] یک مطالعهٔ دیگر در مورد پروتئومیکس، نشان داد که آمیلین انسانی اهداف سمیت مشترکی با آمیلوئید بتا (آبتا) دارد و شواهدی را ارائه می‌دهد که دیابت نوع ۲ و بیماری آلزایمر مکانیسم‌های سمیت مشترکی دارند.[۱۷]
فارماکولوژی[ویرایش]
آنالوگ مصنوعی آمیلین انسانی با جایگزینی پرولین در موقعیت‌های ۲۵، ۲۶ و ۲۹، یا پراملینتاید (با نام تجاری Symlin)، در سال ۲۰۰۵ برای استفادهٔ بزرگسالان در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۱ و دیابت نوع ۲ تأیید شد. انسولین و پراملینتید که به‌طور جداگانه اما هر دو پیش از خوردن غذا تزریق می‌شوند، به‌همراه یکدیگر برای کنترل میزان گلوکز پس از غذا ایفای نقش می‌کنند.[۱۸]
آمیلین تا حدی توسط آنزیم تجزیه‌کنندهٔ انسولین تجزیه می‌شود.[۱۹][۲۰]
گیرنده‌ها[ویرایش]
به‌نظر می‌رسد حداقل سه کمپلکس گیرندهٔ مجزا وجود دارد که آمیلین با میل ترکیبی بالا به آن‌ها متصل می‌شود. هر سه کمپلکس، حاوی گیرنده کلسی‌تونین در هسته، به‌علاوهٔ یکی از سه پروتئین اصلاح‌کنندهٔ فعالیت گیرنده شامل RAMP1، RAMP2 یا RAMP3 هستند.[۲۱]
جستارهای وابسته[ویرایش]
منابع[ویرایش]
- ↑ ۱٫۰ ۱٫۱ ۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000041681 - Ensembl, May 2017
- ↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ↑ "Entrez Gene: IAPP islet amyloid polypeptide".
- ↑ Higham CE, Hull RL, Lawrie L, Shennan KI, Morris JF, Birch NP, Docherty K, Clark A (August 2000). "Processing of synthetic pro-islet amyloid polypeptide (proIAPP) 'amylin' by recombinant prohormone convertase enzymes, PC2 and PC3, in vitro". Eur. J. Biochem. 267 (16): 4998–5004. doi:10.1046/j.1432-1327.2000.01548.x. PMID 10931181.
- ↑ Höppener JW, Ahrén B, Lips CJ (August 2000). "Islet amyloid and type 2 diabetes mellitus". N. Engl. J. Med. 343 (6): 411–9. doi:10.1056/NEJM200008103430607. PMID 10933741.
- ↑ Cai K, Qi D, Wang O, Chen J, Liu X, Deng B, Qian L, Liu X, Le Y (March 2011). "TNF-α acutely upregulates amylin expression in murine pancreatic beta cells". Diabetologia. 54 (3): 617–26. doi:10.1007/s00125-010-1972-9. PMID 21116608.
- ↑ Qi D, Cai K, Wang O, Li Z, Chen J, Deng B, Qian L, Le Y (January 2010). "Fatty acids induce amylin expression and secretion by pancreatic beta-cells". Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 298 (1): E99–E107. doi:10.1152/ajpendo.00242.2009. PMID 19843871.
- ↑ Ratner RE, Dickey R, Fineman M, Maggs DG, Shen L, Strobel SA, Weyer C, Kolterman OG (2004). "Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial". Diabetic Medicine. 21 (11): 1204–12. doi:10.1111/j.1464-5491.2004.01319.x. PMID 15498087.
- ↑ Pittner RA, Albrandt K, Beaumont K, Gaeta LS, Koda JE, Moore CX, Rittenhouse J, Rink TJ (1994). "Molecular physiology of amylin". J. Cell. Biochem. 55 Suppl: 19–28. doi:10.1002/jcb.240550004. PMID 7929615.
- ↑ Paulsson JF, Westermark GT (July 2005). "Aberrant processing of human proislet amyloid polypeptide results in increased amyloid formation". Diabetes. 54 (7): 2117–25. doi:10.2337/diabetes.54.7.2117. PMID 15983213.
- ↑ ۱۲٫۰ ۱۲٫۱ Marzban L, Rhodes CJ, Steiner DF, Haataja L, Halban PA, Verchere CB (August 2006). "Impaired NH2-terminal processing of human proislet amyloid polypeptide by the prohormone convertase PC2 leads to amyloid formation and cell death". Diabetes. 55 (8): 2192–201. doi:10.2337/db05-1566. PMID 16873681.
- ↑ Paulsson JF, Andersson A, Westermark P, Westermark GT (June 2006). "Intracellular amyloid-like deposits contain unprocessed pro-islet amyloid polypeptide (proIAPP) in beta cells of transgenic mice overexpressing the gene for human IAPP and transplanted human islets". Diabetologia. 49 (6): 1237–46. doi:10.1007/s00125-006-0206-7. PMID 16570161.
- ↑ Lorenzo A, Razzaboni B, Weir GC, Yankner BA (April 1994). "Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type-2 diabetes mellitus". Nature. 368 (6473): 756–60. Bibcode:1994Natur.368..756L. doi:10.1038/368756a0. PMID 8152488.
- ↑ Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, Anderson CM, Parkes DG, Baron AD (May 2008). "Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (20): 7257–62. Bibcode:2008PNAS..105.7257R. doi:10.1073/pnas.0706473105. PMC 2438237. PMID 18458326.
- ↑ Darce, Keith (2011-03-16). "Amylin halts trial of weight-loss therapy".
- ↑ Lim YA, Rhein V, Baysang G, Meier F, Poljak A, Raftery MJ, Guilhaus M, Ittner LM, Eckert A, Götz J (April 2010). "Abeta and human amylin share a common toxicity pathway via mitochondrial dysfunction". Proteomics. 10 (8): 1621–33. doi:10.1002/pmic.200900651. PMID 20186753.
- ↑ "SYMLIN (pramlintide acetate)". Amylin Pharmaceuticals, Inc. 2006. Archived from the original on 13 June 2008. Retrieved 2008-05-28.
- ↑ Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ (October 2006). "Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism". Nature. 443 (7113): 870–4. Bibcode:2006Natur.443..870S. doi:10.1038/nature05143. PMC 3366509. PMID 17051221.
- ↑ Suva, Manoj (July 2015). "Role of Amylin in Obesity". Journal of PharmaSciTech. 5: 5–10 – via Google scholar.
- ↑ Hay DL, Christopoulos G, Christopoulos A, Sexton PM (November 2004). "Amylin receptors: molecular composition and pharmacology". Biochem. Soc. Trans. 32 (Pt 5): 865–7. doi:10.1042/BST0320865. PMID 15494035.
پیوند به بیرون[ویرایش]
- amylin در سرعنوان‌های موضوعی پزشکی (MeSH) در کتابخانهٔ ملی پزشکی ایالات متحدهٔ آمریکا
- "Amylin Nucleation Site". PDB Entry 1KUW. RCSB Protein Data Bank. doi:10.2210/pdb1kuw/pdb. Archived from the original on 16 April 2008. Retrieved 2008-05-28.
- مکان ژنوم DAP انسانی و صفحهٔ جزئیات ژنی DAP در سامانه جستجوی بانک ژنی دانشگاه کالیفرنیا، سانتا کروز.
- مکان ژنوم IAPP انسانی و صفحهٔ جزئیات ژنی IAPP در سامانه جستجوی بانک ژنی دانشگاه کالیفرنیا، سانتا کروز.